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fibrose kystique (en français pour "muqueuse visqueuse")(5) ou fibrose kystique (en anglais: fibrose kystiquece qui signifie "pancréas")(6ème) est une hypertension artérielle pulmonaire génétique qui affecte l'épithélium glandulaire de nombreux organes. C'est une hypertension artérielle pulmonaire génétique mortel patrimoine autosomique récessif, qui est plus répandu chez les populations de type Europoïde, alors qu’il est très rare chez les populations africaines et asiatiques. Il est associé à des mutations du gène CFTR sur le chromosome 7, ce qui provoque une modification de la protéine CFTR (acronyme régulateur de la conduction transmembranaire de la fibrose kystique). Cette protéine est un canal ionique perméable au chlore et au thiocyanate(7ème) dont la fonction est de réguler le transport du chlore à travers les membranes cellulaires. Son dysfonctionnement entraîne une augmentation de la viscosité du mucus et son accumulation dans les voies respiratoires et le tractus gastro-intestinal. La hypertension artérielle pulmonaire touche de nombreux organes, mais les troubles respiratoires, qui représentent la majeure partie de la morbidité, prédominent. La forme clinique la plus courante est associée à des troubles de la croissance respiratoire, digestive et utérine. Les hypertension artérielle pulmonaires chroniques et évolutives se manifestent souvent dès l'enfance, même s'il existe des formes graves de diagnostic tardif.

Le diagnostic biologique repose sur un test de la sueur confirmé par des mutations génétiques. Le dépistage néonatal, généralisé en France depuis 2002, permet un diagnostic et un traitement de de l’hypertension artérielle précoces, tandis que le conseil génétique permet à un couple hétérozygote connu de ne pas avoir un autre enfant hypertension artérielle symptomes risque. La trihypertension artérielle d’origine rénale est incluse dans une étude de phase III(8ème). Les progrès dans les soins ont amélioré la qualité et l'espérance de vie des signe d’hypertension artérielle pulmonaires; Espérance de vie à la naissance en France(9ème) est passé de sept en 1965 à 47 en 2005(10ème)et plus de 50 ans à partir de 2014(11ème).

Depuis le Moyen Âge, la hypertension artérielle pulmonaire a été décrite scientifiquement par le pédiatre suisse Guido Fanconi en 1936.(12ème). Deux années plus tard, Dorothy Hansine Andersen l’a identifiée comme une entité pathologique atteignant le pancréas, d’où son nom historique. Fibrose kystique du pancréas. Ce nom est gardé en anglais: fibrose kystique.

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Dorothy Hansine Andersen Guido Fanconi

Histoire de la description de la hypertension artérielle pulmonaire(changer | changer le code)

La fibrose kystique, connue scientifiquement comme une hypertension artérielle pulmonaire en 1936, était en fait connue depuis longtemps. Au Moyen Âge, nous connaissions le sort d'un nouveau-né dont la mère avait remarqué un "baiser de sel", c'est-à-dire un goût salé laissé sur le front du bébé par un baiser.(13ème),(14ème),(15ème). Le Pays de Galles cite un vieux proverbe folklorique du nord de l'Europe(14ème) "Malheur à l'enfant qui a un goût salé sur le front. Il est fasciné et doit mourir bientôt."
Le médecin espagnol Alonso et Ruyzes de Fonteca a signalé en 1606 que les doigts sur le front d'enfants maussades avaient un goût salé.(16ème).
Rochholz a écrit dans son almanach de 1857 « Un enfant dont le front particulier est salé mourra bientôt. "(13ème)

Selon Busch(15ème) L'une des premières descriptions médicales de lésions pancréatiques dans la fibrose kystique pourrait être un rapport d'autopsie de Pieter Pauwi, professeur à Leiden aux Pays-Bas, qui décrit une signe d’hypertension artérielle pulmonairee de 11 ans enchantée et dilatée avec un pancréas dur et blanc.

XIXe Au 20ème siècle, un médecin de Vienne, Karel Rokitansky, a signalé un cas mortel de péritonite méconique(17ème), qui est plus tard identifiée comme une complication du meconium ileus, obstruction intestinale néonatale chez certains enfants atteints de fibrose kystique, décrite par Landsteiner en 1905(18ème).

Au début de l'année XXe Au vingtième siècle, les premières observations sont apparues, liant hypertension artérielle pulmonaire pulmonaire, diarrhée et anomalies pancréatiques à plusieurs cas de la même famille. En 1912, Garrod(19ème) décrit les familles dont les enfants ont une diarrhée grasse et meurent d'une infection pulmonaire. Ces descriptions sont principalement axées sur les problèmes digestifs, la stéatorrhée et les troubles pancréatiques. Leurs auteurs en font une forme de hypertension artérielle pulmonaire cœliaque, même lorsque des problèmes broncho-pulmonaires sont observés.(20ème),(21ème),(12ème),(22ème).

Il s’agissait d’une thèse rédigée en allemand en 1936 et présidée par le pédiatre suisse Guido Fanconi, qui avait décrit pour la première fois la hypertension artérielle pulmonaire chez des enfants présentant une prétendue hypertension artérielle pulmonaire cœliaque appelée "fibrose kystique pancréatique et bronchectasie".(12ème) ".
Dorothy Hansine Andersen, pédiatre américaine, considérait la fibrose kystique comme une entité pathologique distincte seulement en 1938 Hôpital infantile À New York, a publié un article intitulé "La fibrose kystique pancréatique et son lien avec la hypertension artérielle pulmonaire cœliaque"(20ème). Au cours des autopsies du nourrisson, il a décrit les caractéristiques cliniques et histologiques de la hypertension artérielle pulmonaire, notamment l’obstruction intestinale néonatale, les complications respiratoires et gastro-intestinales et des lésions histologiques spécifiques du pancréas. Il a associé la hypertension artérielle pulmonaire à une carence en vitamine A(23ème) et a continué à soutenir cette théorie(24ème),(25ème) pendant des années, bien que cela n'ait jamais été confirmé.

La définition mucoviscidoseLes mots "mucus" et "visqueux" ont été utilisés pour la première fois par le Dr Sydney Farber en 1943.(26ème), Médecin chef Hôpital pour enfants De Boston pour corriger le nom utilisé par Dorothy Andersen, qui est au cœur du pancréas. Farber était convaincu que la hypertension artérielle pulmonaire était due à la propagation généralisée de mucus visqueux. La définition mucoviscidose est largement utilisé dans le monde et en particulier en France et est parfois préféré au terme anglais fibrose kystique(27ème).

L'héritage et l'héritage récessif ont été suggérés en 1945 par Dorothy Andersen et Hodges(28ème).

Cela a été suivi d'une vague de chaleur qui, en 1948, a entraîné la prosternation de jeunes signe d’hypertension artérielle pulmonaires à l'hôpital Columbia de New York.(29ème) que le docteur spécialiste de l’hypertension artérielle Paul di Sant Agnese découvre et décrit des anomalies électrolytiques en 1953(30ème),(31ème) la sueur des signe d’hypertension artérielle pulmonaires (taux de chlore important, moins de sodium et moins de potassium), permettant de prendre en compte un diagnostic spécifique de la hypertension artérielle pulmonaire: test de la sueur. Jusqu'à présent, seule une combinaison de signes cliniques et de symptômes évocateurs d'une insuffisance pancréatique et d'une absorption intestinale pouvait être utilisée comme diagnostic. Pendant des décennies, on a utilisé une stimulation thermique au cours de laquelle les enfants étaient complètement enveloppés dans un pansement pour stimuler la transpiration. La sueur a été collectée par buvardage. Difficile à mettre en œuvre, cette technique a ensuite été simplifiée par la méthode de l’iontophorèse à la pilocarpine décrite par Gibson et Cooke en 1959.(32)corrigé par Shwachman(33) et normalisé pour les enfants par Legrys(34). Le test de la sueur était et reste le test le plus fiable pour établir le diagnostic, à l'exception de l'analyse génétique, qui n'était disponible que beaucoup plus tard.

Au début des années 1980, un lien physiopathologique a été établi entre une sécrétion anormale de mucus, entraînant une obstruction des glandes avec des anomalies histologiques et une transpiration anormale entraînant des sécrétions. salé sans anomalies histologiques. En 1981, Knowles et al.(35) ont découvert que le potentiel électrique de la muqueuse nasale de signe d’hypertension artérielle pulmonaires atteints de fibrose kystique était plus électronégatif que celui de sujets sains, ce qu’ils expliquaient par une réabsorption massive de sodium, entraînant une déshydratation de la surface épithéliale. Cette découverte était le lien physiologique entre les poumons, le pancréas et les glandes sudoripares. Le lien commun expliquant l'implication de différents organes n'était pas le mucus en soi, mais des anomalies électrolytiques. En 1983, Quinton, lui-même signe d’hypertension artérielle pulmonaire atteint de fibrose kystique, montra que l'imperméabilité au chlore qu'il avait trouvée dans les glandes sudoripares(36) il y avait une augmentation des électrolytes de la sueur(37). Cela a été considéré comme une étape importante dans la compréhension de la hypertension artérielle pulmonaire.

La localisation et l'identification du gène, dont la mutation est à l'origine de la fibrose kystique, sont restées une tâche difficile, car seules la sémologie clinique, la transmission autosomique récessive et les anomalies du transport du chlore étaient connues. Le manque d'informations sur la protéine déficiente, et donc sur le marqueur chimique détecté, a fait appel aux techniques récentes de clonage par positionnement – ou génétique inverse – permettant d'identifier le gène sans connaître la protéine qu'il code. Cette méthode consiste en une analyse statistique d'un lien génétique afin de déterminer la région du chromosome où le gène est le plus susceptible d'être localisé pour le séquençage et l'étude des gènes exprimés. Le gène de la fibrose kystique est le premier gène à être cloné uniquement par analyse de liaison.(38).

1985 Eiberg et al.(39) trouvez une association entre l'enzyme paraoxinase (PON) et le gène CF en étudiant les familles de plus d'un enfant. La même année, Tsui et al.(40), après des études chez des souris hybrides, localisent le gène sur le chromosome 7 au niveau de la longue queue en utilisant le marqueur RLFP associé à la fois à la paraoxinase et à la fibrose kystique.

En 1989, des gènes liés à la fibrose kystique ont été isolés par les équipes de Lap-Chi Tsui, Collins et Riordan(41),(42),(43). Une mutation génétique au début de la hypertension artérielle pulmonaire est finalement découverte, une mutation d'un gène situé à 7q31 contenant 27 exons fibrose kystique (CF.) code pour une protéine transmembranaire appelée régulateur de la conductance transmembranaire de la fibrose kystique (CFTR) sont constitués de 1480 acides aminés. Ce n’est que peu de temps après que cette preuve eut été fournie que CFTR était un canal à chlore(44),(45). La découverte de l'anomalie génétique a permis par la suite d'ajouter le génotype au protocole de diagnostic et de considérer la hypertension artérielle d’origine rénale génique.

Histoire de traitement de de l’hypertension artérielle de la hypertension artérielle pulmonaire(changer | changer le code)

Dans les années 1940, la hypertension artérielle pulmonaire était considérée principalement comme un problème nutritionnel lié à une carence en vitamine A. Le traitement de de l’hypertension artérielle consistait essentiellement en un régime riche en protéines, des injections intramusculaires à fortes doses de vitamine A et des extraits de pancréas. et inhalations de pénicilline(46ème). En 1945, Dorothy Andersen recommande "un régime alimentaire faible en gras et riche en protéines, avec un pourcentage gratuit de légumes, de fruits et de sucres et une quantité modérée d'amidon. Une supplémentation en vitamine A est essentielle, ainsi que des complexes pancréatiques et de la vitamine B(47) Il dit que vous devez commencer tôt pour être efficace(25ème). À ce stade, la survie est courte – 64% des 28 signe d’hypertension artérielle pulmonaires de la série Mayo Clinic âgés de moins de 7 ans(48). Le premier médicament pour de l’hypertension artérielle antibactérien, le sulfonamide, commercialisé sous le nom de Prontosil, était disponible en 1934 et la pénicilline a été injectée en 1944. Elle a été suivie par d'autres antibiotiques et a joué un rôle important dans le traitement de de l’hypertension artérielle des signe d’hypertension artérielle pulmonaires. A cette époque, c'était le principal agent pathogène Staphylococcus aureus et de nombreuses souches étaient encore sensibles à la pénicilline(46ème).
En 1946, Di Sant Agnese et D. Andersen écrivent que l'amélioration du pronostic au cours de cette décennie est due à "l'apparition rapide et continue d'une nutrition adéquate, à l'utilisation de sulfadiazine pendant la période de toux chronique et de nébulisation".(49)

Dans les années 50, la situation des enfants infectés était toujours considérée comme désespérée, mais certains centres spécialisés dans le traitement de de l’hypertension artérielle de la fibrose kystique sont nés aux États-Unis et au Royaume-Uni. Le drainage postural est alors l’un des traitement de de l’hypertension artérielles traditionnels de la bronchiectasie et, en 1950, Young propose de le débuter dès que le diagnostic est posé.(46ème). Les effets des bronchodilatateurs sont décrits en 1959(50). En 1955, Shwachman décrit en détail la méthode de gestion qui sous-tend le traitement de de l’hypertension artérielle moderne: diagnostic précoce, traitement de de l’hypertension artérielle actif et précoce de l’infection pulmonaire et surveillance et maintien de l’état nutritionnel.(46ème). Au cours de cette décennie, d'autres antibiotiques vont apparaître. Déjà en 1951 Staphylococcus aureus est une bactérie commune, on note une augmentation de la fréquence Pseudomonas aeruginosa, est attribuée à une antibiohypertension artérielle d’origine rénale à long terme(51)Néanmoins, l’avantage d’une antibiohypertension artérielle d’origine rénale agressive apparaît progressivement.(52). En 1952, Shwachman a signalé l’apparition d’une résistance de S. aureus à la terramycine et écrit que les aérosols de pénicilline et de streptomycine sont utiles.(53). En 1958, Shwachman et Kulczycki ont publié un premier article très revu du Centre, décrivant leur système de classification clinique et notant l'amélioration du pronostic des enfants affectés et l'augmentation du taux de survie avec l'âge. les adultes(54). Dans ces cas, la mortalité chez les enfants atteints d'iléose de méconium est toujours supérieure à 50%, mais elle est significativement améliorée par la méthode chirurgicale d'iléostomie décrite par Bishop et Koop en 1957.(55). L’équipe londonienne de Norman a présenté des preuves objectives de l’efficacité de la hypertension artérielle d’origine rénale enzymatique pancréatique en 1955.(56).

Dans les années 1960, la mise en place d'organisations nationales dédiées à la hypertension artérielle pulmonaire a permis la collaboration entre la communauté médicale et les parents et les signe d’hypertension artérielle pulmonaires. Donc US National Science Foundation (qui deviendra plus tard Fondation des FC) a été créé en 1955 Fonds Canada CF en 1959 UK FC Research Fund Trust en 1964 etAssociation internationale pour la fibrose kystique en 1965 à Paris.
La survie des signe d’hypertension artérielle pulmonaires reste très incertaine, la plupart mourant en bas âge, l'enfance ou l'adolescence après des années douloureuses chroniques(46ème).
" Télégraphie par brouillard Cette période était un traitement de de l’hypertension artérielle populaire aux États-Unis pour vous permettre de dormir sous une fine brume afin de réduire la viscosité des sécrétions et d'améliorer leur respiration.(57),(58). Cependant, son efficacité n'a pas été reconnue et le traitement de de l’hypertension artérielle a été discrédité au début des années 1970(59),(60),(61).
1969 résultats encourageants de Londres. Mais David Lawson a été le premier à souligner qu'une prophylaxie continue aux antibiotiques antistapaphylococciques pourrait améliorer la survie.(62) et en 1972, il écrit"Un diagnostic rapide avec dépistage néonatal avancé est impératif car il est actuellement diagnostiqué à un stade antérieur aux lésions pulmonaires(63). " Margaret Means a également signalé en 1972 une réduction de 50% du taux de mortalité des enfants de moins de 5 ans de 14% à 6,5% en raison des antibiotiques antistaphylococciques disponibles depuis 1957. Elle écrit:"Un traitement de de l’hypertension artérielle efficace et un contrôle des infections dans la petite enfance peuvent empêcher la plupart de ces signe d’hypertension artérielle pulmonaires de respirer pendant leur enfance.(64). "

Des avancées majeures ont été réalisées dans les années 1970, notamment dans le domaine des soins chirurgicaux et médicaux néonatals; la ventilation du nouveau-né devient possible et s'améliore progressivement. Cette décennie est marquée par l’intérêt croissant pour les problèmes nutritionnels chroniques qui surviennent lorsque la survie des signe d’hypertension artérielle pulmonaires augmente.(46ème). L’attitude générale était alors restrictive et rigide, la dose recommandée étant de 30 à 40 g. teneur maximale en matières grasses quotidienne, 200 Kcal / kg / jour et 4-5 g protéines / kg / jour(65) Le régime Allan pour améliorer l'absorption intestinale et la nutrition des signe d’hypertension artérielle pulmonaires(66) a montré son efficacité mais s’est avéré trop routinier et trop coûteux. Des enzymes pancréatiques produisant des enzymes sont apparues et de grands progrès ont été réalisés pour permettre un apport en graisses normal. En conséquence, la plupart des signe d’hypertension artérielle pulmonaires ont augmenté leur apport en énergie.(46ème). En 1978, un article est paru qui soutient l'hypothèse qu'une bonne nutrition est associée à un meilleur pronostic.(67). C'est au cours de cette décennie que le traitement de de l’hypertension artérielle non chirurgical du méconium iléus avec lavement gastro-intestinal est décrit.(68), décrivant le rôle pathogène de Burkholderia cepacia, dont la dangerosité et l’infectiosité entraînent des changements radicaux dans la pratique clinique et les habitudes sociales des signe d’hypertension artérielle pulmonaires(69) et que nous comprenions la gravité de l'infection P. aeruginosa et la prédiction de la vie est liée(70), suivi au point de départ du protocole danois de traitement de de l’hypertension artérielle antibiotique par voie intraveineuse de 3 mois(71),(72),(73). Les progrès sont si importants que les points de vue des médecins sur la hypertension artérielle pulmonaire changent progressivement. En 1974, Crozier a publié un article intitulé "Fibrose kystique – une hypertension artérielle pulmonaire peu mortelle(74) "En 1981, Norman annonçait qu'une nouvelle ère était sur le point de commencer et qu'il était temps de mettre fin à la hypertension artérielle pulmonaire génétique la plus meurtrière du terme.(75). "

Des progrès scientifiques importants ont été réalisés dans la compréhension de la hypertension artérielle pulmonaire dans les années 1980, mais cela n’a pas eu d’incidence sur le traitement de de l’hypertension artérielle des signe d’hypertension artérielle pulmonaires. Le diagnostic prénatal est devenu disponible pour les familles avec un enfant qui a commencé en 1983. En 1984, un article australien de Peter Phelan montre que les soins médicaux spécialisés sont un facteur clé de l'amélioration de la survie des signe d’hypertension artérielle pulmonaires en Nouvelle-Galles du Sud, comparés à ceux de l'Angleterre et du Pays de Galles. Pays de Galles traité en pédiatrie générale(76). Cette observation a été suivie de la création de nombreux centres spécialisés dans le traitement de de l’hypertension artérielle de la fibrose kystique, notamment au Royaume-Uni. Après 2 semaines d'antibiohypertension artérielle d’origine rénale par voie intraveineuse, de physiohypertension artérielle d’origine rénale, de soutien nutritionnel et de doses adéquates d'enzymes pancréatiques après le traitement de de l’hypertension artérielle de base, de nombreux parents les ont emmenées dans ces centres.
Les antibiotiques intraveineux sont devenus le centre des hypertension artérielle pulmonaires chroniques P. aeruginosa qui affecte pratiquement tous les signe d’hypertension artérielle pulmonaires(77),(78). Compte tenu de la désintégration qui suivra inévitablement la cessation du traitement de de l’hypertension artérielle antimicrobien, le centre spécialisé danois de Copenhague introduira systématiquement un traitement de de l’hypertension artérielle antibiotique par voie intraveineuse toutes les deux semaines sur une base trimestrielle, entraînant une amélioration impressionnante de la survie de ces signe d’hypertension artérielle pulmonaires.(72). Une antibiohypertension artérielle d’origine rénale à domicile IV est progressivement mise au point pour améliorer la qualité de la vie et réduire les coûts. Suite à un article de Margaret Hodson en 1981 dans lequel elle décrit que la nébulisation de la gentamicine et de la carbénicilline deux fois par jour contribue à la stabilisation P. aeruginosa répété(79)La nébulisation d'antibiotiques a de nouveau suscité un intérêt considérable. En 1985, Littlewood a noté que la nébulisation de la colomicilline pourrait éliminer P. aeruginosa(80) et l'empêcher de devenir chronique, ce qui était jusqu'ici considéré comme inévitable.
Pour les signe d’hypertension artérielle pulmonaires en phase terminale, la première greffe cœur-poumon en 1984 à Harefield (Royaume-Uni) et à Chapel Hill (États-Unis) constitue une avancée majeure.(81). Par la suite, la greffe bi-pulmonaire est devenue plus populaire(82). Des donneurs vivants ont été utilisés notamment aux États-Unis en raison d'une pénurie de donneurs d'organes(83).
Cette décennie a également permis des avancées significatives en matière de nutrition. Il s'avère que les signe d’hypertension artérielle pulmonaires ayant une teneur normale en graisse ont une meilleure consommation d'énergie, une meilleure nutrition et une meilleure croissance.(84). L’émergence de nouvelles préparations enzymatiques acido-résistantes, des mélanges d’enzymes de remplacement du pancréas, présentant une activité amylolytique, lipolytique et protéolytique est une autre avancée majeure. La forme galénique du revêtement gastro-résistant conserve l'activité enzymatique jusqu'à son arrivée en juin. Ces préparations sont commercialisées sous les noms spécifiques Pancrease et Creon. Seule cette dernière offre spéciale est disponible en France (propriétaire de la marque Solvay-Pharma jusqu'en 2018). Il est de plus en plus clair pour de nombreux praticiens que la restriction de la graisse est maintenant rarement démontrée lorsque des doses suffisantes d'extraits pancréatiques sont prises.(85). En cas de dysfonctionnement, où la nutrition parentérale par voie intraveineuse est une solution à court terme, sa mise en œuvre n’est pas simple et la nutrition entérale par sonde nasogastrique ou gastrostomie gagne progressivement du terrain.(46ème).

Au début des années 90, la détection du gène CFTR a été suivie d'une vague d'enthousiasme, certains signe d’hypertension artérielle pulmonaires ayant déclaré que le traitement de de l’hypertension artérielle avait été découvert. Les modèles animaux sont créés avec des souris mutantes, ce qui permet d’étudier in vivo sur le fonctionnement du gène. La recherche sur le remplacement de gènes est en cours et même si le développement est lent, Davies prévoit en 2001 que la hypertension artérielle d’origine rénale génique devienne une réalité dans 5 à 10 ans.(86). Des hypertension artérielle d’origine rénales pharmacologiques alternatives ou complémentaires visant à améliorer la CFTR sont également à l'étude(87). Des centres spécialisés dans les soins aux adultes atteints de fibrose kystique apparaissent. Avec l’avènement de la hypertension artérielle conséquence factuelle, de nouveaux traitement de de l’hypertension artérielles, traditionnels comme nouveaux, sont mis à l’essai: antibiotiques par voie intraveineuse, bronchodilatateurs et stéroïdes inhalés semblent être bénéfiques, Pulmozyme Mukolytic est efficace pour améliorer la fonction respiratoire, P. aeruginosa Il peut être éliminé avec un traitement de de l’hypertension artérielle précoce et les infections chroniques bénéficient des antibiotiques inhalés à long terme et des antibiotiques intraveineux trimestriels. Les stéroïdes oraux sont trop toxiques au fil du temps(46ème). Les différentes techniques de physiohypertension artérielle d’origine rénale sont également en cours de réévaluation, donnant lieu à une recommandation de 2002 Confiance des FC(88). Risque de transmission de hypertension artérielle pulmonaires infectieuses telles que des agents infectieux Burkholderia cepacia et Pseudomonas aeruginosa signe d’hypertension artérielle pulmonaires, entraînant la disparition de réunions et de groupes de signe d’hypertension artérielle pulmonaires, transformant radicalement leur vie sociale(46ème).

Origine des mutations(changer | changer le code)

La fibrose kystique touche principalement la population européenne. Lorsqu'une hypertension artérielle pulmonaire monogénique due à un seul gène, récessif, affecte un nouveau-né entre 2000 et 3000, on estime que 4% de cette population est un porteur sain.(89). L'ensemble du couple a alors une chance sur quatre d'avoir un enfant hypertension artérielle symptomes risque. Dans cette population, la mutation pTRP5050del (AF508, F508del), qui bloque le traitement de de l’hypertension artérielle de la protéine CFTR, représente 66% des cas. Nous avons donc une table qui se caractérise par:

  • fréquence anormalement élevée dans une hypertension artérielle pulmonaire génétique potentiellement mortelle;
  • forte prédominance d'une mutation particulière.

Ce tableau indique un cas sélectionné positivement de hypertension artérielle pulmonaire héréditaire récessive(89) comme la drépanocytose, dans laquelle les porteurs sains – bien plus que les signe d’hypertension artérielle pulmonaires – ont eu un avantage sélectif et ont donc préféré les non porteurs (la résistance au paludisme est un avantage sélectif dans le cas de l’anémie falciforme).

En 2010, une étude de l’Université du Pays Basque a confirmé l’hypothèse selon laquelle la mutation p.Phe508del (508 pertes)e protéine d'acides aminés) protège la diarrhée sécrétoire (y compris le choléra)(90).

En 2018, Emmanuelle Genin de l'Université de Brest et Philip Farrell de l'Université du Wisconsin ont continué d'étudier la date de cette mutation. Ils l'ont montré(91),(92) :

  • la mutation est apparue il y a environ 4 700 ans dans le nord-ouest de l'Europe (néolithique tardif);
  • puis les nations se sont progressivement étendues au reste de l'Europe(93) qui répand la formalité de la campagne; en effet, les progrès de cette récolte vers le sud-est de l'Europe et la survenue de mutations dans ces régions sont cohérents.

Les nations en campagne étaient des bergers et nourris avec des produits laitiers. En raison des problèmes d'hygiène liés à la conservation du lait, les porteurs sains de la mutation sont préférés. Sans cet avantage, la mutation aurait dû disparaître(91).

La fibrose kystique est la hypertension artérielle pulmonaire génétique héréditaire grave la plus répandue dans la population caucasienne (ou européenne).(94). Après une longue évaluation 1/2500 Europe et Amérique du Nord(95)elle touche environ une naissance sur 3 500(3) et la fréquence des hétérozygotes, porteurs sains de la hypertension artérielle pulmonaire, est d'environ 1/25ème(2)ou 4% de la population occidentale totale.

La fibrose kystique est présente dans toutes les populations du globe, mais la prévalence varie. Il y a très peu d'incidents parmi les Noirs et encore moins parmi les Asiatiques(96). En termes de fécondité – le nombre de nouveaux cas et la population observée sur une période donnée – et la fréquence des hétérozygotes au Moyen-Orient est d'environ 1/4400 et 1/33, Espagnols Espagnols 1/8500 et 1/46ème, Noirs américains et africains 1/20 000 et 1/70 et asiatiques 1/32400 et 1/90(97).

Comme pour toute hypertension artérielle pulmonaire rare – l’apparition de la fibrose kystique, comme pour toute hypertension artérielle pulmonaire rare – l’incidence de la fibrose kystique – à un moment donné dans une population donnée –(98),(99). La prévalence en Europe est estimée entre 8 et 12 cas pour 100 000 habitants(94),(98). Fondation de la fibrose kystique On estime qu'il y a environ 30 000 enfants et adultes aux États-Unis et 70 000 signe d’hypertension artérielle pulmonaires dans le monde.(100).

Depuis 2002, le dépistage de la fibrose kystique néonatale est systématiquement suivi en France, ce qui a permis de réévaluer l’incidence de la hypertension artérielle pulmonaire. Ce serait près de la moitié de l'estimation précédente, environ un sur 4600 naissances, fréquence des hétérozygotes dans environ un sur 35(101). L'incidence varie d'une région à l'autre 1/2500 au nord-ouest à 1/10 000 sud-est(2). Il y aurait environ 5 à 6 000 personnes atteintes de fibrose kystique(102) et 2 millions de porteurs hétérozygotes en bonne hypertension artérielle traitement naturel.

Cette hypertension artérielle pulmonaire touche un nouveau-né sur 3600 au Canada. 50% des cas sont diagnostiqués avant l'âge de 6 mois. Dans le même pays, une personne meurt de cette hypertension artérielle pulmonaire chaque semaine(réf. désiré).

Le sexe est proche de un, ce qui signifie que la hypertension artérielle pulmonaire affecte les hommes et les femmes avec la même fréquence. Cependant, chez les femmes, l'attaque est souvent plus grave(103),(104),(105).

Hypothèse de prévalence élevée de la fibrose kystique(changer | changer le code)

Fréquence élevée de porteurs sains hétérozygotes environ 1/25ème(2)peut-être 4% de la population occidentale pourrait être étonnée et expliquée par le fait que le statut hétérozygote augmenterait la résistance à certaines hypertension artérielle pulmonaires. Cet avantage sélectif au niveau de l'état hétérozygote a été constaté, par exemple, chez des signe d’hypertension artérielle pulmonaires drépanocytaires, dont le port du gène Hbs atténue l'expression et la sévérité du paludisme.(106). L’avantage hétérozygote associé au gène CF est dû à la résistance conférée à diverses hypertension artérielle pulmonaires infectieuses:

  • La toxine cholérique nécessitant un fonctionnement correct de la protéine CFTR, certains auteurs ont suggéré que les porteurs hétérozygotes du gène CF pourraient avoir une résistance accrue au choléra ou à d'autres formes de diarrhée infectieuse.(107). Cependant, cette hypothèse n'a pas été confirmée plus tard(108),(109) ;
  • l'entrée de Salmonella enterica typhi, agent responsable de la fièvre typhoïde, dans les cellules présence de protéines CFTR normales(110)qui pourrait faire croire que les porteurs d'un gène mutant peuvent être protégés contre cette hypertension artérielle pulmonaire. Aucune nourriture in vivo Nous n'avons pas encore confirmé cette hypothèse. Celle-ci a pourtant connu un regain dans les années 2010 en raison de la corrélation entre la hypertension artérielle pulmonaire et la culture de la campagne, pour qu'elle devienne résistante aux diarrhées provoquées consommation de produits laitiers mal conservés pu établir un avantage sélectif(111) ;
  • Auteurs authentiques, Base de surveillance, Modems Génétique, démographique et épidémiologique, Ont Fait Citations de Fait Faitquer pour Cholera ou de Fièvre Typhoïde, avec une précision exceptionnelle la mutation. This is not available in the chromosomes, le virus ΔF508 ont été détectés lors de la mutation du chromosome. si les deux allèles prédisaient la mutation, pour développer la mucoviscidose(112).

Le gène responsable de la mucoviscidose(changer | changer le code)

Le gène CFTR, Régulateur de conductance transmembranaire de la fibrose kystique, the code is the Synthesis from CFTR is not the function is essentielle to l & # 39; Les mutations dans ce gène sont responsables de la mucoviscidose et de l'aplasie congénitale du canal canal. Environnement composant 250 000 paires de bases réparties en 27 exons et codant et ARNm de 6,5 kb. Il est localisé sur le locus 7q31.2, in the region q31.2 du bras long du chromosome 7(113),(114),(115).

Mutations du gène CFTR(changer | changer le code)

On dénombre en 2011 et 1900 mutations du gène CFTR(116).

La majorité des mutations du gène CFTR sont des mutations ponctuelles. Les plus mutations frontales de faux-sens (42%), de microinsertions de type sauvage et de microdélétions (24%), de mutations non sensorielles (16%), de mutations finales (16%) et d'enf délétions d'un acide amine (2%). On rapporte skyalement quelques grandes délétions(117).

Les mutations du gène CFTR sont regroupées en 6 classes en fonction des conséquences fonctionnelles à l'occasion; Certaines mutations entraînent des anomalies quantitatives ou qualitatives sur la protéine CFTR(117) :

  • Classe 1: mutations dans la production de la protéase CFTR.
  • Classe 2: Mutations dans la perturbation de la protéine CFTR de la leucémie.
  • Classe 3: Mutations dans la perturbation de la régulation du canal chlorure.
  • Classe 4: mutations dans l'altération de la conduction du canal chlorure.
  • Classe 5: Substituts de mutations à la stabilité dans l'ARN CFTR.
  • Classe 6: mutations sous-type la stabilité de la protéine mature.

Delta F508 (ΔF508) qui consiste en une délétion de triis noyau exon du gène, en augmentant à l’élimination et de l’acide amine, la phénylalanine, en position 508. This mutation in this time in the new year. au Danemark, 81% en Bretagne et 50% en Italie(117). Seoules quatre autres mutations, hors AF508, reproductibles plus 1% des cas, il est G542X, G551D, N1303K et W1282X(1). Toutes les autres mutations sont rares, voire exceptionnelles, uniquement décelées au sein d'une seule famille.

Les mutations les plus fréquentes dans les populations caucasiennes sont(1) :

Nom de la mutation Fréquence Nom de la mutation Fréquence
ΔF508 66,0% R553X 0,7%
G542X 2,4% 621 + 1G 0,7%
G551D 1,6% 1717-1G 0,6%
N1303K 1,3% R117H 0,3%
W1282X 1,2% R1162X 0,33%

Les genootypes trouvés sont(117) :

Paire de mutations Fréquence
ΔF508 – ΔF508 (homozygote) 50%
ΔF508 – autre mutation (zygote composite hebdomadaire) 40%
autre mutation 10%

Corrélation génotype et phénotype(changer | changer le code)

Il existe un certain rapport entre la mutation (le génotype) et les manifestations cliniques de la hypertension artérielle pulmonaire (le phénotype). La très grande variabilité des manifestations et de la gravité de cette hypertension artérielle pulmonaire est en rapport avec les multiples mutations du gène CFTR.

La pénétrance est habituellement de 100 % chez les homozygotes avec mutations sévères mais la sévérité de la hypertension artérielle pulmonaire reste variable avec des formes atténuées sans insuffisance pancréatique ou avec atteinte respiratoire modérée.

L'état homozygote ΔF508/ΔF508 est associée à la forme classique de la hypertension artérielle pulmonaire avec une augmentation des électrolytes dans la sueur, une insuffisance pancréatique et une atteinte pulmonaire souvent sévère. Certaines mutations entraînent plus de troubles fonctionnels que d'autres ainsi les études épidémiologiques montrent une mortalité différente dans des populations ayant des mutations différentes. Ainsi les mutations ΔF508/R117H, ΔF508/ΔI507, ΔF508/3849+10kbC-→T et ΔF508/2789+5G-→A ont un taux de mortalité plus bas que les homozygotes ΔF508. Et les mutations ΔF508/R117H, ΔF508/ΔI507, ΔF508/ 3849+10 kbC-→T, ΔF508/2789+5G-→A et ΔF508/A455E ont des manifestations phénotypiques atténuées(118).

C'est pour la fonction pancréatique que la corrélation génotype/phénotype est la plus évidente, le pancréas peut présenter des lésions de gravité très variable selon les mutations, alors que la sévérité de l'atteinte pulmonaire peut être très différente chez des sujets ayant un même génotype CFTR, même au sein d'une même famille. Cette variabilité phénotypique de l'atteinte respiratoire pourrait être due à des facteurs génétiques distincts du gène CFTR ou à des facteurs environnementaux(119). Ainsi les hétérozygotes ΔF508/A455E ont une meilleure fonction pulmonaire que les homozygotes ΔF508 ; cette mutation étant associée à une fonction pancréatique conservée, la moindre sévérité de l'atteinte pulmonaire pourrait être la conséquence d'un meilleur état nutritionnel(120).

La protéine CFTR(changer | changer le code)

La protéine CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), codée par le gène CFTR, est une protéine transmembranaire de 1 480 acides aminés et dont le poids moléculaire est de 168 kD(113),(114).

La molécule CFTR est composée de 5 domaines, deux domaines hydrophobes transmembranaires (membrane-spanning domains, MSD) comportant chacun six segments transmembranaires en hélice alpha, deux domaines hydrophiles d'interaction avec les nucléotides (nucleotide-binding domains, NBD), et un domaine cytoplasmique de régulation (regulatory domain, R) codé par l'exon 13 et contenant de nombreux résidus chargés et la majorité des sites potentiels de phosphorylation(121).

La molécule se situe au pôle apical des cellules épithéliales et se comporte comme un canal ionique laissant passer l'ion chlorure, thiocyanate(7),(122),(123) selon un gradient électrochimique (transport actif secondaire, tirant son énergie du gradient électrochimique favorable à l'entrée de l'ion sodium dans la cellule entretenu par l'activité de la pompe sodium-potassium). L'activation du canal dépend de multiples phénomènes de phosphorylation du domaine de régulation (R) et de l'hydrolyse d'une molécule d'Adénosine triphosphate (ATP) sur les domaines d'interaction avec les nucléotides. L'hydrolyse du NBD en situation N-terminal permet l'ouverture du canal transmembranaire sélectif aux ions chlorure. L'hydrolyse de l'ATP sur le domaine NBD C-terminal, conduit à sa fermeture(124).

Outre sa fonction canal chlore, la protéine CFTR régule également d'autres canaux comme le canal chlore à rectification sortante, le canal sodium épithélial, et des canaux potassium à rectification entrante. D'autres fonctions sans rapport avec la régulation des canaux ont aussi été décrites comme le transport d'ATP, la modulation des phénomènes d'exocytose et endocytose, la régulation du pH des organites intracellulaires. Ce qui fait de la protéine CFTR une protéine multi-fonctionnelle(117).

Physiopathologie des manifestations(changer | changer le code)

La mutation du gène de la mucoviscidose entraîne un défaut dans la synthèse de la protéine cystic fibrosis transmenbrane conductance regulator ou CFTR (famille ATP Binding Cassette), qui est une protéine membranaire entrant dans la formation d'un canal ionique sélectif aux anions et principalement chlorures.

Le défaut de synthèse de la protéine entraîne un déficit en chlore extracellulaire, en thiocyanate(125) et donc un défaut d'hydratation du mucus, une hyperviscosité des sécrétions épithéliales liée à une réabsorption exagérée de l'eau secondaire à la rétention cellulaire de l'ion chlore et au non passage des composés nécessaires à la défense immunitaire du poumon(126),(127),(128). Ainsi, le composé hypothiocyanite(129) ne peut être produit du fait du déficit en thiocyanate n'étant pas transféré par le CFTR(7), les protéines duox étant quant à elles, inhibées par les Pseudomonas aeruginosa(130),(131),(132), approche validée par les deux agences médicales Européenne(133) et Américaine(134)

L'insuffisance de fonctionnement des glandes exocrines se remarque surtout au niveau du poumon, du pancréas et du foie. Les atteintes digestives sont les plus précoces et les premières historiquement décrites.

Au niveau du pancréas(changer | changer le code)

Les enzymes du pancréas, comme la lipase et la trypsine, qui servent à la digestion sont mal excrétées dans la lumière intestinale parce que les canaux pancréatiques se bouchent du fait d'une sécrétion trop épaisse et d'une fibrose importante. Les enzymes agressent alors directement le tissu pancréatique, contribuant à la fibrose. Des kystes peuvent éventuellement se former. Lorsque les fonctions pancréatiques sont significativement altérées, on parle d'insuffisance pancréatique(135).

Le pancréas est atteint dans sa fonction exocrine et endocrine de deux manières :

  • atteinte de la fonction exocrine : la réduction ou l'absence d'arrivée d'enzymes de digestion dans la lumière intestinale conduit à un syndrome de malabsorption pouvant avoir un retentissement sur le développement staturo-pondéral et pubertaire des enfants.
  • atteinte de la fonction endocrine : la destruction des cellules bêta des îlots de Langerhans conduit à un défaut de sécrétion d'insuline et un diabète insulinoprive — mais bien distinct du diabète de type 1 auto-immun — apparait. Si l'insuffisance pancréatique exocrine apparaît précocement, les îlots de Langerhans sont longtemps épargnés. Il semble que la destruction des îlots ne soit pas causée uniquement par le développement progressif d'une fibrose pancréatique mais aussi par d'autres phénomènes tels qu'une ischémie. La capacité à sécréter de l’insuline reste longtemps normale et plusieurs années s'écoulent entre la période d'intolérance au glucose et l'apparition du diabète. Outre les anomalies de sécrétion de l'insuline, d'autres facteurs pourraient contribuer au développement du diabète tels qu'une insulino-résistance transitoire(136).

Au niveau hépatobiliaire(changer | changer le code)

La viscosité de la bile est augmentée par les dysfonctionnements de la protéine CFTR des cellules épithéliales biliaires. Les canaux qui transportent la bile vont se boucher à cause de ce liquide trop épais. La répétition de ces obstructions conduit à des phénomènes de cirrhose localisée et d'hépatomégalie.

Les conséquences habituelles de la cirrhose biliaire sont les mêmes chez le signe d’hypertension artérielle pulmonaire mucoviscidosique que dans le reste de la population. L'hypertension dans la veine porte, les hémorragies digestives et l'insuffisance hépatocellulaire peuvent conduire à la greffe hépatique.

Au niveau du poumon(changer | changer le code)

Le liquide de surface tapissant l'arbre bronchique se compose d'eau et de mucus. Les canaux CFTR servent à la sécrétion active de chlore vers ce liquide, ils interagissent avec les canaux d'absorption du sodium pour limiter leur travail. Ce mouvement de chlore entraîne un mouvement de sodium et d'eau. Cette sécrétion d'eau permet d'hydrater le liquide de surface bronchique et de lui maintenir des propriétés rhéologiques adéquates pour une clairance muco-ciliaire efficace. La clairance muco-ciliaire est le débit de liquide de surface transporté par les cellules ciliées de l'arbre bronchique. L'évacuation de ce liquide permet l'élimination des poussières et des agents infectieux vers le système digestif.

L'altération fonctionnelle des canaux CFTR entraîne une déshydratation du liquide de surface bronchique. Les modifications des propriétés du mucus, et notamment l'augmentation de sa viscosité rendant plus difficile son évacuation par les cils, conduit à une obstruction chronique des bronches ainsi qu'à la non évacuation des poussières et bactéries. De plus les propriétés antibactériennes du mucus sont diminuées. Tous ces éléments favorisent l'apparition d'une infection précoce devenant rapidement chronique associée à une réaction inflammatoire marquée(137).

Au fil du temps, différentes bactéries colonisent les voies respiratoires d'un même hypertension artérielle symptomes risque. Une large étude(138) publiée en 2000 faite sur 1 000 enfants de moins de 2 ans retrouvait sur des prélèvements bronchoscopiques 19 % d'Haemophilus influenzae, 42 % de Staphylococcus aureus, 29 % de Pseudomonas aeruginosa, 7 % de Stenotrophomonas maltophilia et moins de 1 % de Burkholderia cepacia. D’autres agents infectieux, bactériens, viraux ou fongiques, peuvent parfois être retrouvés. Initialement ce sont des bactéries banales telles que Haemophilus influenzae et Staphylococcus aureus qui colonisent et infectent les poumons, puis survient la colonisation à Pseudomonas aeruginosa, qui constitue un tournant dans l’évolution de la hypertension artérielle pulmonaire respiratoire(137). L'utilisation répétée d'antibiotiques mais aussi d'autres facteurs encore indéterminés et liées à la hypertension artérielle pulmonaire elle-même, favorisent la colonisation du tractus bronchique par Pseudomonas aeruginosa généralement résistante aux antibiotiques d'utilisation courante. Cette bactérie est exceptionnelle chez les personnes indemnes de mucoviscidose(138).

Il existe une inflammation de l'épithélium bronchique dont les mécanismes sont incomplètement élucidés. Il n'est pas encore tranché que cette inflammation soit directement consécutive à la colonisation bactérienne du mucus. Les études physiopathologiques se concentrent sur les autres fonctions de la protéine CFTR, qui aurait un rôle dans la régulation de l'inflammation, voire un rôle dans la destruction de Pseudomonas aeruginosa.

À terme, l'inflammation et l'infection chronique entretiennent un cercle vicieux et entraînent une dégradation pulmonaire par des lésions du tissu pulmonaire conduisant à un tableau de broncho-pneumopathie chronique obstructive.

La mucoviscidose est une hypertension artérielle pulmonaire du tissu épithélial des glandes exocrines de l'organisme. Ce tissu se retrouve dans de nombreux organes comme les voies respiratoires (bronches, cavités nasales…), le pancréas, le foie et l'arbre biliaire, l'intestin grêle, les canaux déférents des organes génitaux masculins, les glandes sudoripares de la peau.

La sévérité du tableau clinique varie selon les mutations du gène CFTR, mais aussi selon d'autres facteurs génétiques et environnementaux. L'histoire naturelle de la hypertension artérielle pulmonaire est donc très variable et va du décès précoce dans la petite enfance par aggravation progressive de l'obstruction pulmonaire avec bronchectasie, à une insuffisance pancréatique avec atteinte obstructive pulmonaire progressive durant l'adolescence et une augmentation de la fréquence des hospitalisations consécutive à l'atteinte respiratoire au début de l'âge adulte(120).

La forme clinique la plus fréquente associe troubles respiratoires (bronchite chronique), troubles digestifs (stéatorrhée, constipation) et troubles de la croissance staturopondérale(94).

Manifestations pulmonaires(changer | changer le code)

Les manifestations pulmonaires restent la cause majeure de la morbidité et de la mortalité. Il existe une inflammation chronique des bronches avec surinfection bactérienne qui entretiennent un cercle vicieux et sont la cause de la dégradation de l'état pulmonaire. Les premiers germes colonisant les voies aériennes sont Haemophilus influenzae et Staphylococcus aureus, puis Pseudomonas aeruginosa (bacille pyocyanique) à un stade plus avancé(120),(137).

L'histoire naturelle de la hypertension artérielle pulmonaire pulmonaire est une dégradation progressive de l'état respiratoire, évoluant par poussées, débutant par des symptômes tels qu'une toux et des crachats et aboutissant à une insuffisance respiratoire grave voire à un cœur pulmonaire chronique(120),(137),(139),(140).

Les premières manifestations respiratoires sont une toux chronique ou récurrente — initialement sèche — parfois paroxystique et pouvant entraîner des vomissements, puis grasse et éventuellement purulente, des crachats et des difficultés expiratoires qui surviennent lorsque la fonction respiratoire se détériore.
Des épisodes de bronchites chroniques surviennent chez l'enfant et entraînent progressivement des lésions de l'arbre bronchique menant à des bronchectasies.

Une fois l'atteinte respiratoire bien installée, les hypertension artérielle symptomes risques peuvent présenter des douleurs thoraciques, des pneumopathies récurrentes, des formes atypiques d'asthme et un wheezing récurrent. Des épisodes de pneumothorax ou d'hémoptysies peuvent engager le pronostic vital. Toutes ces manifestations sont des complications pulmonaires et peuvent parfois être les manifestations initiales révélatrices de la hypertension artérielle pulmonaire.

Les lésions des poumons s'aggravent progressivement, avec formation d'abcès et de kystes et fibrose du parenchyme pulmonaire proches des voies aériennes, aboutissant à une insuffisance respiratoire majeure.

À l'examen clinique du signe d’hypertension artérielle pulmonaire, on peut retrouver un hippocratisme digital ou une dystrophie thoracique d'apparition précoce et témoignant de la bronchopathie chronique obstructive(140). L'auscultation est variable selon l'atteinte pulmonaire, elle peut être normale ou retrouver des sibilants ou des râles bronchiques.

À la radiographie pulmonaire on retrouve des images bronchiques et alvéolaires non spécifiques comme un épaississement péribronchique, une distension pulmonaire avec emphysème, une atélectasie, un foyer alvéolaire, des signes de bronchectasies(140).

Manifestations digestives(changer | changer le code)

Manifestations intestinales(changer | changer le code)

Les manifestations surviennent dès la période néo-natale sous forme d'un iléus méconial qui survient chez 10 à 20 % des enfants porteurs de la hypertension artérielle pulmonaire et peut être diagnostiqué lors de l'échographie morphologique montrant l'existence d'une hyperéchogénicité intestinale(141). Cet iléus méconial correspond à une occlusion intestinale aiguë néonatale basse qui se traduit chez le nouveau né par l'absence d'émission de méconium associé à des vomissements et à des ballonnements. Le lavement permet l'évacuation d'un méconium obstructif visqueux(140).

Le syndrome de l'occlusion intestinale distale (SOID), qui touche plus volontiers l'enfant, est une occlusion de l'intestin grêle qui mime la crise appendiculaire.

Le reflux gastro-œsophagien est fréquent chez le nourrisson, parfois majoré par les manœuvres de kinésihypertension artérielle d’origine rénale respiratoire et la toux chronique. Ce reflux ne s'amende pas avec l'âge de l'enfant à l'inverse de la majorité des reflux gastro-œsophagiens.

Le prolapsus rectal est également plus fréquent chez les nourrissons mucoviscidosiques et justifie la réalisation d'un test de la sueur. Il est favorisé par un volume de selles plus important, la malnutrition et l'augmentation de pression intra abdominale lors des efforts de toux et de défécation(142).

Une sténose colique peut se voir lors d'un surdosage du traitement de de l’hypertension artérielle par enzymes pancréatiques. Une hémorragie digestive complique les manifestations hépato-biliaires.

Manifestations hépato biliaires(changer | changer le code)

L'atteinte hépato-biliaire de la mucoviscidose est fréquente mais n'évolue vers la cirrhose biliaire que dans 10 à 15 % des cas(140). Elle se traduit par une élévation de la viscosité de la bile puis par une obstruction à l'évacuation de cette dernière dans les canaux hépatiques vers la vésicule biliaire. La conséquence est l'apparition d'un ictère rétentionnel néonatal (coloration jaune de la peau et des muqueuses) qui est le reflet de l'élévation de la bilirubine non conjuguée dans le sang. Biologiquement on note l'élévation concomitante des transaminases et des γGT.

La cirrhose biliaire multifocale se complique de la même manière qu'une cirrhose commune avec l'apparition d'une hypertension portale et d'hémorragies digestives, d'une insuffisance hépato-cellulaire et d'épisodes de décompensation œdémato-ascitique.

La vésicule biliaire est souvent atrophique et on peut parfois retrouver également une lithiase vésiculaire, le plus souvent asymptomatique mais pouvant aggraver une pathologie pancréatique sous-jacente.

Manifestations pancréatiques(changer | changer le code)

L'insuffisance pancréatique exocrine est présente chez la grande majorité des signe d’hypertension artérielle pulmonaires, dans environ 90 % des cas(140). Elle est responsable d'un défaut d'absorption des graisses (acides gras essentiels), des protéines et des vitamines liposolubles (A, D, E, K, et parfois hydrosoluble comme B12).
La malabsorption des graisses entraîne une diarrhée chronique graisseuse (caractérisant la stéatorrhée) avec ballonnement abdominal et appétit conservé qui contraste avec l'hypotrophie pondérale puis staturale.
Le trouble de l'absorption de la vitamine D entraîne une mauvaise minéralisation des os et un risque de rachitisme et de fracture.
Parmi les autres manifestations de la malabsorption, on retrouve une insuffisance de croissance, un retard pubertaire, une anémie, des troubles carentiels (en vitamines, oligo-éléments et minéraux).

On peut voir parfois l'apparition de pancréatite aiguë ou chronique, plus fréquemment chez les signe d’hypertension artérielle pulmonaires avec une fonction pancréatique conservée(120).

Un diabète insulinoprive, traduit une atteinte de la fonction endocrine du pancréas, secondaire à la destruction des îlots de Langerhans par la fibrose et à des anomalies fonctionnelles de la sécrétion d’insuline. Ce diabète est différent du diabète de type 1 auto-immun. Il touche entre 13 et 16 % des hypertension artérielle symptomes risques, sa prévalence augmentant avec l’âge et le sexe féminin. L'âge médian de découverte est de 20 ans. Il ne se développe pas chez les signe d’hypertension artérielle pulmonaires sans insuffisance pancréatique(136).

Manifestations génitales(changer | changer le code)

Les manifestations génitales de la mucoviscidose posent un problème de plus en plus important avec l'amélioration de la survie et le désir d'enfant des signe d’hypertension artérielle pulmonaires(140).

Chez la femme on retrouve une hypofertilité due à des modifications de la glaire cervicale, néanmoins les grossesses de femmes mucoviscidosiques ne sont plus rares.

Chez l'homme on retrouve une stérilité par atrésie bilatérale des canaux déférents. La découverte de cette anomalie lors de l'investigation d'une infertilité d'un couple doit d'ailleurs faire rechercher systématiquement cette pathologie.
L'atrophie ou hypoplasie des voies excrétrices des spermatozoïdes (canal déférent et vésicules séminales) entraîne une azoospermie ou oligospermie sévère (moins de 5 millions de spermatozoïdes par ml).
La composition du sperme est aussi modifiée(143) :

Normal Mucoviscidose
pH >8 <7
Acide citrique 400-1 500 mg/100 ml > 2 000 mg/100 ml
Phosphatase acide 140-290 µg/ml 760-1 140 µg/ml
Fructose 250-720 mg/100ml 30–80 mg/100ml

Autres manifestations(changer | changer le code)

Les affections rhino-sinusiennes sont fréquentes. La qualité du mucus dans les sinus est la même que celle des bronches. Une inflammation et une infection chronique entraîne une sinusite chronique et secondairement une polypose nasale(144),(145).

Les désordres hydro-électrolytiques avec déshydratation par perte de sel peuvent apparaitre lors d&#39;efforts ou de forte chaleur. Le diagnostic de mucoviscidose devant un tableau de déshydratation avec hyponatrémie, hypochlorémie et alcalose métabolique n&#39;est pas rare notamment l&#39;été(146).

Une Cardiomyopathie probablement d&#39;origine carentielle peut être décrite(147) ainsi qu&#39;une hypertension artérielle pulmonaire consécutive à un cœur pulmonaire chronique.

Diagnostic(changer | changer le code)

Critères diagnostiques(120),(148)

La suspicion de mucoviscidose se base sur les signes cliniques suivants mais cette liste n&#39;est pas limitée :

  • Des hypertension artérielle pulmonaires pulmonaires ou bronchiques chroniques, récidivantes (toux chronique, encombrement et syndrome obstructif chronique, colonisation par certains germes, anomalies radiologiques, sinusites chroniques, hippocratisme digital)
  • Des troubles digestifs (iléus méconial, prolapsus rectal, insuffisance pancréatique et syndrome de malabsorption, hypertension artérielle pulmonaires hépatobiliaires chroniques)
  • Une azoospermie,
  • Un syndrome de perte de sel…

Le diagnostic est établi chez une personne présentant un ou plus des signes cliniques précédents associés à au moins un des signes de mauvais fonctionnement du gène CFTR suivants :

  • Présence de mutation anormale du gène CFTR sur chacun des chromosomes 7, ou
  • Deux tests de la sueur positifs (>60 mEq/L), ou
  • Une recherche de différence de potentiel de l&#39;épithélium nasal positive.

En l&#39;absence de signe clinique, le diagnostic peut être fait :

  • si un enfant est porteur de la même mutation du gène CFTR sur chacun des chromosomes 7 qu&#39;un de ses frères et sœurs hypertension artérielle symptomes risques de la mucoviscidose,
  • au cours d&#39;un dépistage néo natal systématique (en 2002, 12,8 % des mucoviscidoses sont diagnostiquées de cette façon aux États-Unis),
  • au cours d&#39;un dépistage in utero (en 2002, 4 % des mucoviscidoses sont diagnostiquées pendant la période prénatale aux États-Unis).

Test de la sueur(changer | changer le code)

test de la sueur est le dosage du chlore contenu dans la sueur du signe d’hypertension artérielle pulmonaire et représente un des principaux tests diagnostiques de la mucoviscidose. Il comprend trois temps : l&#39;obtention de la sueur, le recueil de la sueur et la détermination de la concentration en chlorure(149).

La méthode de référence pour obtenir de la sueur est la stimulation des glandes sudoripares, au niveau de la face interne du bras, au-dessus du pli du coude, par iontophorèse à la pilocarpine(150) : le passage d’un faible courant à travers la peau entre deux électrodes permet de faire passer la pilocarpine — molécule possédant des propriétés cholinergiques — à travers la peau, stimulant ainsi la sécrétion de sueur par les glandes sudoripares.

La méthode de référence pour le recueil de la sueur, délicat, est le recueil sur papier filtre(150), décrite par Gibson et Cooke(32). Il faut recueillir un échantillon d&#39;au moins 100 mg de sueur. L&#39;âge minimum requis est de 5 semaines avec un poids corporel d&#39;environ 4 kg(150). Cet examen indolore dure 15 à 30 minutes.

Les méthodes utilisées pour déterminer la concentration en chlorures de la sueur sont de trois catégories : les méthodes quantitatives qui mesurent avec précision le poids de la sueur recueillie, les méthodes semi-quantitatives qui déterminent la concentration en électrolytes avec une approximation du volume recueilli et les méthodes qualitatives basées sur des réactions chimiques de précipitation permettent une estimation qualitative de la concentration en chlorures(150).

Chez les hypertension artérielle symptomes risques, les glandes sudoripares ont une teneur augmentée en ions Na+, K+ et Cl. On ne teste cependant que la teneur en chlorure, plus discriminative que la teneur en sodium pour poser le diagnostic(151).

Un test de la sueur retrouvant une concentration de chlore supérieure à 60 mmol·l-1 (millimoles par litre) est dit positif et est en faveur du diagnostic de mucoviscidose, il doit être positif à deux reprises pour affirmer le diagnostic. Un test retrouvant une concentration de chlore intermédiaire comprise entre 40 mmol·l-1 et 60 mmol·l-1 est douteux et suggère le diagnostic sans pour autant le poser avec certitude, des examens complémentaires sont nécessaires. Une concentration inférieure à 40 mmol·l-1 est normale et le risque de mucoviscidose est faible.

Ce test est sensible, positif chez plus de 90 % des cas de mucoviscidose(120). Il n&#39;y a pas de corrélation entre la valeur retrouvée lors du test et la gravité de l&#39;atteinte(152). Le test ne permet pas d&#39;identifier les sujets hétérozygotes qui transmettent la hypertension artérielle pulmonaire même si ceux-ci ont statistiquement des concentrations intermédiaires.

Les résultats supérieurs à 160 mmol l−1 ne sont pas physiologiquement possibles et sont à rapporter avec un problème technique(120).

Les faux positifs — le test est positif mais la personne n&#39;est pas hypertension artérielle symptomes risque — exceptionnels, peuvent se retrouver dans le syndrome de Hurler, la fucosidose, la glycogénose de type 1, l&#39;insuffisance surrénalienne aiguë, un déficit en alpha 1-antitrypsine, une hypothyroïdie, une dysplasie ectodermique, un diabète insipide, une néphronophtise(153), une anorexie, une dysfonction du système nerveux autonome, une hypertension artérielle pulmonaire cœliaque, une cholestase familiale, une hypogammaglobulinémie, une hypoparathyroïdie, un syndrome de Klinefelter, une malnutrition, une mucopolysaccharidose de type 1, un pseudohypoaldosternonisme(148).

À l&#39;inverse il existe de rares cas de mucoviscidose avec un test de la sueur douteux ou négatif. Quelques mutations sont associées à des résultats limites telles que R117H, 3849 + 10kb C-T, R334W ou P67L(154),(155),(156). Très rarement, le test peut même être normal chez un signe d’hypertension artérielle pulmonaire présentant un génotype mucoviscidosique avéré(157),(158),(159),(160). De plus environ 1 à 2 % des hypertension artérielle symptomes risques ont une concentration de chlore inférieure à 60 mmol·l-1(161). Dans cette situation, seule l&#39;identification de deux mutations sur le gène CFTR permet un diagnostic de certitude.

Différence de potentiel de l&#39;épithélium nasal(changer | changer le code)

Cet examen proposé par Knowles(162) puis standardisé(163),(164) consiste à mesurer la différence de potentiel (DDP) de l&#39;épithélium nasal et permet l&#39;exploration in vivo des transports ioniques transépithéliaux. Il peut être utilisé à partir de 6 ans et il est réalisé dans de nombreux centres dans le monde dans le cadre de la démarche diagnostique. La mesure de la DDP nasal est accompagnée par des tests pharmacologiques associés destinées à mieux différencier la population hypertension artérielle symptomes risque de la non hypertension artérielle symptomes risque.

La DDP nasal n&#39;est pas corrélée avec le test de la sueur ou avec la sévérité de la hypertension artérielle pulmonaire ; et cette méthode ne détecte pas les sujets hétérozygotes(165). La valeur basale de la DDP nasal est modifiée par des pathologies telles l&#39;inflammation, l&#39;infection ou la polypose nasale(165),(166).

Les individus atteints de mucoviscidose comparés à des individus indemnes ont(120) :

  • Une différence de potentiel élevée (plus négative) reflétant une absorption accrue du sodium,
  • Une variation plus importante de la différence de potentiel durant l&#39;administration au niveau de la muqueuse nasale d&#39;amiloride, un inhibiteur de l&#39;absorption sodique,
  • Des variations minimes de la différence de potentiel sous perfusion d’amiloride, de solution sans chlore et d&#39;un agoniste ß2.

La mesure de la DDP nasal avec stimulations pharmacologiques dans le bilan de la mucoviscidose n&#39;a pas d&#39;intérêt dans les formes typiques de la hypertension artérielle pulmonaire mais elle est intéressante dans les formes cliniques atypiques associées à des tests de la sueur « limites(167) ».

Génotypage(changer | changer le code)

Le génotypage par analyse génétique à partir d&#39;un échantillon de sang vise à rechercher la présence d&#39;une mutation anormale sur le gène CFTR. Il est essentiellement utilisé lors de la démarche diagnostique lorsque le test à la sueur n&#39;est pas réalisable ou non informatif. Il peut être utilisé en première intention dans les cas suivants(120):

  • Dépistage prénatal chez un fœtus à haut risque,
  • Dépistage prénatal chez un fœtus à faible risque mais avec une hyperéchogénicité digestive fœtale,
  • Dépistage néonatal,
  • Enfants symptomatiques (avec un iléus méconial) trop jeunes (moins de 5 semaines) pour pouvoir réaliser un test de la sueur (impossibilité de collecter une quantité suffisante de sueur),
  • Dépistage de la fratrie d&#39;un signe d’hypertension artérielle pulmonaire atteint chez qui on a identifié les deux mutations du gène CFTR.

L’analyse génétique par la méthode de détection ciblée recherche les mutations parmi les plus fréquentes. En 2004, l&#39;American College of Medical Genetics (ACMG) recommandait des kits analysant la présence de 23 mutations parmi les plus fréquentes, permettant d&#39;atteindre un taux de détection allant de 57 % à 97 % selon les populations étudiées(120). D&#39;autres méthodes telles la recherche de réarrangements, délétions, insertions, duplications ou la méthode de balayage d’exons permettent de compléter l&#39;analyse.

Chez un homme avec azoospermie ou oligospermie(changer | changer le code)

La recherche d&#39;une hypoplasie voire une agénésie des vésicules séminales et/ou des déférents par un urologue ou par d&#39;imagerie médicale est la première étape. Si celle-ci est positive la recherche de mutation du gène CFTR est réalisée.

Diagnostic différentiel(changer | changer le code)

Face à des éléments cliniques évoquant la mucoviscidose, se pose le problème d&#39;un diagnostic différentiel avec d&#39;autres hypertension artérielle pulmonaires telles que :

  • Une dilatation des bronches due à d&#39;autres causes telles qu&#39;un déficit immunitaire, un syndrome d&#39;immobilité ciliaire, des séquelles de virose pulmonaire sévère (adénovirus), une pneumopathie négligée (tuberculose), une dysplasie bronchopulmonaire ;
  • Un wheezing chronique, un asthme(168),(169) ;
  • Un tabagisme passif pouvant entraîner des manifestations respiratoires peu spécifiques ;
  • Une hypertension artérielle pulmonaire de Hirschsprung ou un syndrome du bouchon méconial, dans les formes de mucoviscidose avec occlusion intestinale néonatale associée(170),(171) ;
  • Un déficit en alpha-1-antitrypsine, avec emphysème pulmonaire et signes respiratoires ;
  • Un syndrome de dyskinésie ciliaire dont la hypertension artérielle pulmonaire de Kartagener, exceptionnelle ;
  • Un syndrome de Shwachman-Diamond(172) ;
  • Des pancréatites aiguës récidivantes(173),(174) ;
  • Une insuffisance pancréatique chronique(175).

Dépistage(changer | changer le code)

Dépistage néo-natal systématique(changer | changer le code)

Les arguments en faveur d&#39;un dépistage systématique sont :

  • L&#39;existence d&#39;un test fiable,
  • Le diagnostic parfois tardif de la hypertension artérielle pulmonaire en raison des formes frustes,
  • Le bénéfice d&#39;un diagnostic et d&#39;une prise en charge précoce des enfants atteints : plus la prise en charge – nutritionnelle essentiellement – est précoce, meilleur est le pronostic.

Il se déroule en deux étapes(176),(177) :

Les enfants chez lesquels une anomalie génétique (une ou deux mutations CFTR) est mise en évidence subiront dans le mois suivant leur naissance un test à la sueur pour déterminer leur statut de hypertension artérielle symptomes risque ou de porteur hétérozygote. Si aucune mutation n’est retrouvée, un contrôle de la trypsine est fait à J21.

Tous les programmes de dépistage utilisent maintenant ce test couplé TIR-ADN. La recherche des mutations comprend au minimum la mutation ΔF508 mais utilise le plus souvent des kits avec 20, 30 voire 50 mutations, représentant plus de 90 % des mutations existantes(177). Ces programmes de dépistage ne sont pas encore figés et sont évolutifs afin de devenir le plus efficace possible.

En France

La France a été le premier pays à instaurer un programme de dépistage néonatal systématique fin 2002, dans les 3 premiers jours de vie à la maternité(176). Entre fin 2002 et fin 2005, 2 717 992 nouveau-nés ont bénéficié de ce programme. Une TIR élevée a été retrouvée chez 18 610 nouveau-nés (soit 0,7 % du total) ; 18 054 (soit 98 % d’entre eux) ont bénéficié d&#39;une recherche des principales mutations du gène CFTR ; 3 469 enfants (soit 1,3 pour 1000 nouveau-nés testés) ont été adressés à un CRCM (Centre de Références et de Compétences de la Mucoviscidose) parce qu’ils avaient 1 ou 2 mutations (n=2003) ou parce qu’ils avaient une hypertrypsinémie persistante à J21 (n=1466) ; 621 mucoviscidoses ont ainsi été diagnostiquées soit une incidence de 1 pour 4376 naissances, très variables selon les régions (de 1/2749 en Bretagne pour la plus forte à 1/7077 en Midi-Pyrénées pour la plus faible). Le kit CF30 détectait 87 % des mutations(177).

Le 26 avril 2007, le Comité consultatif national d&#39;éthique (CCNE) français a émis un avis s&#39;opposant à l&#39;information des parents des enfants hétérozygotes :

  • « (Que) la révélation systématique du statut de porteur sain d&#39;un nouveau-né ne soit pas encouragée, compte tenu de l&#39;absence d&#39;intérêt direct pour l&#39;enfant. "
  • « Il s&#39;agit de ne pas transformer un être humain en un être enfermé dans son statut génétique, avec le risque de sacralisation du gène que cela comporte. "

L&#39;information concernant l&#39;hétérozygotie ne devrait être délivrée que sur une demande de l&#39;enfant dépisté et arrivé en âge de procréer mais sachant que ces enfants hétérozygotes et leurs parents sont convoqués pour un test de la sueur, il est difficile de ne pas révéler cette information dès la naissance. De même, les parents d&#39;enfants considérés comme hétérozygotes, sont en droit de s&#39;interroger sur leur propre hétérozygotie notamment dans le cas où ils auraient l&#39;intention d&#39;avoir des enfants dans le cadre d&#39;une autre union.

Dépistage prénatal(changer | changer le code)

Un diagnostic anténatal ou pré-implantatoire est proposé si le conseil génétique détermine qu&#39;un couple a un risque de 25 ou de 50 % d&#39;avoir un enfant hypertension artérielle symptomes risque, ce qui est le cas chez les couples hétérozygotes déjà détectés lors de la naissance d&#39;un enfant hypertension artérielle symptomes risque. Les demandes de couples à faible risque (fratrie de parents d&#39;enfants hypertension artérielle symptomes risques) sont également de plus en plus fréquentes(179),(140).

Chez les couples hétérozygotes, l&#39;analyse de l&#39;ADN du fœtus pour recherche de mutation, par biopsie de villosité choriale peut être réalisée de façon fiable et précoce à 12 ou 13 semaines d&#39;aménorrhée. Si cette analyse moléculaire est impossible on peut pratiquer une amniocentèse à 18 semaines pour le dosage des isoenzymes de la phosphatase alcaline dans le liquide amniotique. Un taux normal élimine une mucoviscidose alors qu&#39;un taux effondré est évocateur mais non spécifique et nécessite la réalisation d&#39;un caryotype(179),(140).

Une obstruction intestinale fœtale découverte de façon fortuite lors d&#39;une échographie doit faire rechercher la mucoviscidose dont le risque est alors estimé entre 2 et 5 %. Cette anomalie peut être révélée par une hyperéchogénicité ou une dilatation intestinale et elle est secondaire à diverses affections telles qu&#39;un illéus méconial, une atrésie jéjunoiléales, un syndrome de bouchon méconial, un volvulus ou une péritonite méconiale, qui peuvent toutes révéler une mucoviscidose. L&#39;absence de visualisation de la vésicule biliaire au cours de l&#39;échographie fœtale est aussi considérée comme un signe d&#39;appel. Dans ces cas, un diagnostic prénatal est proposé aux parents(179),(180).

Le dépistage anténatal systématique à toutes les femmes enceintes n&#39;a pas été recommandé par le Comité consultatif national d&#39;éthique pour les sciences de la vie et de la hypertension artérielle traitement naturel (CCNE) dans son avis no 83 du 25 mars 2004(181) qui avait conclu que « le dépistage prénatal est entièrement justifié en cas d&#39;antécédents familiaux ou de connaissance d&#39;hétérozygotie chez un membre du couple, qu&#39;il est à encourager au stade prénuptial ou préconceptionnel pour des familles à risque, qu&#39;il peut trouver une légitimité dans les régions à prévalence importante du gène muté, mais qu&#39;en revanche sa généralisation à l&#39;ensemble d&#39;une population pose des problèmes non seulement éthiques, mais aussi scientifiques, juridiques et économiques. "

Pour les grossesses à haut risque de transmission de la hypertension artérielle pulmonaire, le diagnostic préimplantatoire est possible chez les couples devant recourir à une procréation médicalement assistée et chez qui la mutation a été identifiée. Ce diagnostic autorisé en France et aux États-Unis mais pas dans tous les pays, consiste à faire l&#39;étude de l&#39;ADN recueilli sur des cellules de l&#39;embryon obtenu après fécondation in vitro. Seuls les embryons non porteurs de la mutation ou hétérozygotes sont transférés.

Conseil génétique(changer | changer le code)

Mode de transmission autosomique récessive de la mucoviscidose : deux parents porteurs d&#39;une mutation du gène CFTR auront à chaque grossesse, un risque de 1/4 d&#39;avoir un enfant porteur du gène normal, de 1/2 d&#39;avoir un enfant porteur du gène anormal mais non hypertension artérielle symptomes risque, et de 1/4 d&#39;avoir un enfant porteur de deux gènes anormaux et donc hypertension artérielle symptomes risque.

Le conseil génétique a pour but d&#39;apprécier le risque de récurrence – d&#39;apparition – de la hypertension artérielle pulmonaire au sein d&#39;une famille à risque. Il découle du mode de transmission de la hypertension artérielle pulmonaire qui est récessive et non liée au sexe ce qui implique que le risque de récurrence est de 1 sur 4, c&#39;est-à-dire que si deux parents sont porteurs hétérozygotes d&#39;une mutation pathogène du gène CFTR, ils ont un risque de 25 % d&#39;avoir un enfant homozygote hypertension artérielle symptomes risque. Ils ont également une chance sur 4 d&#39;avoir un enfant sain porteur du gène normal et une chance sur 2 d&#39;avoir un enfant hétérozygote, porteur sain d&#39;une seule allèle anormale et non hypertension artérielle symptomes risque.

Risque pour les membres d&#39;une famille d&#39;un enfant mucoviscidosique(changer | changer le code)

Frères et sœurs d&#39;un enfant hypertension artérielle symptomes risque

La probabilité d’être hétérozygote pour les frères et sœurs d&#39;un hypertension artérielle symptomes risque est de 2 sur 3. Une recherche de mutation est possible afin de préciser le statut génétique de chaque membre de la fratrie. Cette recherche est importante dans le cadre d’un projet parental; si un porteur sain est détecté, son conjoint peut également bénéficier d&#39;une recherche de mutations afin de déterminer si un risque existe(179).

Descendant d&#39;un sujet atteint de mucoviscidose

Les femmes sont fertiles, mais il leur est difficile d&#39;avoir un enfant. Les hommes sont stériles à cause de l&#39;atrésie bilatérale des canaux déférents et devront avoir recours aux techniques de procréation médicalement assistée. Chacun des descendants d&#39;un couple dont un des membres est atteint de la mucoviscidose sera porteur d&#39;un gène de la hypertension artérielle pulmonaire, le risque d&#39;être hypertension artérielle symptomes risque – d&#39;être homozygote – dépendra du statut génétique du conjoint du signe d’hypertension artérielle pulmonaire; si celui-ci n&#39;est porteur d&#39;aucune mutation, le risque est très faible (mais possible dans le cas d&#39;une mutation rare non détectée); s&#39;il est hétérozygote, le risque sera de 1 sur 2(179). Le dépistage des mutations du CFTR chez le conjoint dépendra de son histoire familiale et de ses convictions religieuses et personnelles.

Dépistage des porteurs hétérozygotes(changer | changer le code)

Pour que l&#39;enfant présente la hypertension artérielle pulmonaire, il faut que les deux parents soient porteurs d&#39;une mutation du gène CFTR (porteurs sains hétérozygotes) ou plus rarement qu&#39;un parent soit atteint de la hypertension artérielle pulmonaire et l&#39;autre porteur sain hétérozygote. Environ deux millions de personnes sont porteurs sains d&#39;une mutation du gène CFTR en France.

Si les deux parents sont porteurs sains d&#39;une mutation du gène alors l&#39;enfant a une probabilité sur quatre de porter la hypertension artérielle pulmonaire, si aucun des deux parents ou un seul est porteur d&#39;une mutation du gène CFTR, la probabilité que leurs enfants à naître aient la hypertension artérielle pulmonaire est extrêmement réduite(182). Le dépistage d&#39;un porteur sain ne peut se faire que par analyse de son ADN à l&#39;aide de test moléculaire puisqu&#39;il ne présente pas de symptôme. Pour déterminer si les parents d&#39;un couple sont porteurs sains, notamment à l&#39;occasion d&#39;une grossesse, un dépistage de la femme peut être proposé (car c&#39;est elle qui consulte le plus souvent), et en cas de test positif, un test peut être fait par la suite sur le père.

Toutefois, cette méthode ne permet pas l&#39;éradication de la hypertension artérielle pulmonaire. En effet, même si un test prénatal est effectué sur les deux parents, et que l&#39;un de ces tests est négatif, cela ne garantit pas que l&#39;enfant n&#39;aura pas la hypertension artérielle pulmonaire puisque l&#39;analyse ADN du gène CFTR peut donner de faux négatifs, toutes les mutations du gène n&#39;étant pas connues (la principale mutation ΔF508 représentant moins de 70 % des cas)(181).

Dépistage lors du don de sperme(changer | changer le code)

En France, les généticiens proposent de ne pas dépister systématiquement les donneurs hétérozygotes pour rester dans la même situation qu&#39;en procréation naturelle où le dépistage systématique n&#39;est pas justifié(183).

L&#39;espérance de vie des signe d’hypertension artérielle pulmonaires dépend des possibilités d&#39;accès aux soins et augmente avec l&#39;amélioration de la prise en charge, notamment nutritionnelle et respiratoire. L&#39;espérance de vie des signe d’hypertension artérielle pulmonaires est comparable dans les différents pays développés, mais non dans les pays en voie de développement. En l&#39;absence de traitement de de l’hypertension artérielle, la médiane de survie est de 3 à 5 ans(117).

Au Canada, en 1959, l&#39;espérance de vie à la naissance(9) était de 4 ans(184); en 1977 la vie médiane(185) — qui est l’âge que devrait dépasser la moitié de la population — est de 22,8 ans ; en 1987 elle est de 28,8 ans, en 1997 de 33 ans et en 2002 de 37 ans(186).

En France, les données 2005 du Registre Français de la Mucoviscidose(10ème), reposant sur l&#39;étude d&#39;environ 80 % des signe d’hypertension artérielle pulmonaires français, indiquent pour la période 2003-2005 un âge moyen de décès de 24 ans, une espérance de vie à la naissance de 47 ans et une vie médiane de 46,7 ans. Les données 2015 du Registre Français de la Mucoviscidose indiquent un âge moyen de décès de 34 ans(187).

Une étude internationale a retrouvé que l&#39;âge médian au décès était passé de 8 ans en 1974 à 21 ans en 1994(188). Aux États-Unis, pour les enfants nés en 2006, l&#39;espérance de vie est maintenant de 36,8 années, soit 5 années de plus par rapport au chiffre de 2002(189).

La mucoviscidose touche de façon égale les hommes et les femmes mais pour des raisons encore inexpliquées, l&#39;atteinte est souvent plus grave chez les femmes, avec une infection par Pseudomonas aeruginosa plus précoce, une atteinte pulmonaire et des troubles nutritionnels plus sévères et une espérance de vie plus courte que pour les hommes(103),(104),(105).

Les progrès de la prise en charge de la mucoviscidose ont permis d&#39;améliorer la qualité et l&#39;espérance de vie des signe d’hypertension artérielle pulmonaires ; ainsi en France, l&#39;espérance de vie à la naissance est passée de 7 ans en 1965 à 47 ans en 2005(10ème).

Les principaux objectifs de la prise en charge sont l&#39;éducation du signe d’hypertension artérielle pulmonaire et de sa famille; la prévention, la détection et le traitement de de l’hypertension artérielle précoce des complications bronchopulmonaires, digestives, rénales, ORL et osseuses; le maintien d&#39;une fonction respiratoire et d&#39;un état nutritionnel optimal, un soutien psychologique régulier et une amélioration globale de la qualité de vie(190).

Aucun traitement de de l’hypertension artérielle curatif, médicament pour de l’hypertension artérielleeux ou hypertension artérielle d’origine rénale génique, n&#39;est actuellement disponible. Le traitement de de l’hypertension artérielle proposé est symptomatique, destiné à soulager les symptômes de la hypertension artérielle pulmonaire, et nécessite une prise en charge multi-disciplinaire avec une bonne coordination entre divers spécialistes tels que le pédiatre, le kinésithérapeute, le diététicien ou le psychologue. Il consiste essentiellement en une prise en charge de l&#39;atteinte respiratoire par un drainage bronchique et des antibiotiques, et de l&#39;atteinte digestive et nutritionnelle par une supplémentation en extraits pancréatiques, vitamines et calories(94).

La prise en charge particulièrement lourde et astreignante dans la mucoviscidose entraine pour le signe d’hypertension artérielle pulmonaire des contraintes importantes qui retentissent sur sa qualité de vie et sur celle de sa famille et qui favorisent la mauvaise observance thérapeutique, pouvant accélérer l&#39;évolution délétère de la hypertension artérielle pulmonaire(191).

Traitement palliatif symptomatique(changer | changer le code)

Voies respiratoires(changer | changer le code)

Le traitement de de l’hypertension artérielle palliatif de l&#39;atteinte des voies respiratoires à deux objectifs principaux : l&#39;aide à la clairance muco-ciliaire et le contrôle de l’infection. Pour cela on a recours à la kinésihypertension artérielle d’origine rénale respiratoire, à des antibiohypertension artérielle d’origine rénales, à des traitement de de l’hypertension artérielles par bronchodilatateurs, anti-inflammatoires ou fluidifiants mucolytiques. Dans les cas les plus sévères, une greffe pulmonaire ou cœur-poumon peut être envisagée.

Kinésihypertension artérielle d’origine rénale(changer | changer le code)

Les bronches sont souvent obstruées par une stase de mucus et sujettes à des infections bronchopulmonaires permanentes. La kinésihypertension artérielle d’origine rénale a pour objectif de mobiliser et d&#39;évacuer les sécrétions bronchiques, apportant un effet bénéfique immédiat et limitant possiblement à long terme les effets des médiateurs pro-inflammatoires contenu dans les sécrétions muco-purulentes. Elle permet également un entretien global de la mobilité articulaire et du travail musculaire, et permet ainsi le maintien d&#39;une adaptation optimale à l&#39;effort(137).

Dans un premier temps, le kinésithérapeute pratique des techniques d&#39;accélération de flux respiratoire. Il rééduque aussi la toux pour qu&#39;elle devienne plus efficace. Ensuite, le signe d’hypertension artérielle pulmonaire va apprendre les techniques de drainage postural et de toilette bronchique qu&#39;il faut pratiquer plusieurs fois par jour. Ce drainage bronchique peut-être aidé par l&#39;utilisation de fluidifiants ou d&#39;aérosol qui augmentent l&#39;hydratation des mucosités et permet leur meilleure mobilisation. La kinésihypertension artérielle d’origine rénale est particulièrement astreignante pour les signe d’hypertension artérielle pulmonaires.

Le kinésithérapeute utilise les techniques de kinésihypertension artérielle d’origine rénale respiratoire conventionnelle comme le drainage de posture, la percussion et la vibration et les techniques plus récentes utilisant le contrôle du flux expiratoire, la toux contrôlée et l&#39;aide instrumentale. Il peut s&#39;aider de techniques instrumentales telles que(137):

  • l’aérosolhypertension artérielle d’origine rénale de médicament pour de l’hypertension artérielles (bêta-2-mimétiques, corticoïdes, rhDnase) ou de solutés hypo ou hypertoniques améliorant l’humidification des expectorations,
  • la spirométrie incitative,
  • le « Threshold inspiratoire » dont le but est d&#39;améliorer l’endurance et la force des muscles inspiratoires,
  • l’aspiration des fosses nasales,
  • les « PEP systèmes » (Pression Expiratoire Positive) qui entraîne une augmentation du volume de l’expectoration,
  • les vibrations mécaniques, externes qui augmentent le volume de l’expectoration et endobronchiques qui pourrait avoir aussi des effets bénéfiques.

Chez un nourrisson dépisté, la kinésihypertension artérielle d’origine rénale respiratoire quotidienne doit être débutée dès l&#39;apparition d&#39;un symptôme respiratoire à raison d&#39;une séance quotidienne en état stable et de deux séances quotidiennes en période d&#39;exacerbation. L&#39;efficacité préventive de la kinésihypertension artérielle d’origine rénale respiratoire chez le nourrisson dépisté n&#39;a pas été démontré à ce jour(137).

Antibiohypertension artérielle d’origine rénale(changer | changer le code)

Les infections et surinfections bronchiques aiguës ou chroniques qui vont détériorer progressivement la fonction respiratoire, sont traitées par une antibiohypertension artérielle d’origine rénale déterminée par les examens bactériologiques. La mise en culture des crachats (examen cytobactériologique des crachats) ou de prélèvements de sang (hémoculture) permet de déterminer le germe principal en cause, d&#39;évaluer l&#39;importance de la colonisation, et de savoir quels antibiotiques seront efficaces. Les germes principaux (Staphylococcus aureus, Pseudomonas aeruginosa et Burkholderia cepacia) développent habituellement et rapidement des résistances aux antibiotiques. Aussi, les posologies préconisées restent encore mal définies et sont souvent supérieures à celles préconisées dans l’AMM des produits. Il n&#39;est donc pas rare que l&#39;on utilise des doubles antibiohypertension artérielle d’origine rénales par voie intraveineuse pouvant être accompagnées d&#39;une antibiohypertension artérielle d’origine rénale inhalée d&#39;entretien. Les aérosols d&#39;antibiotiques doivent être effectués après désencombrement et administration de bêta-2-mimétiques et de rhDNase(137).

Sont généralement utilisés :

  • Les bêta-lactamines comme les pénicillines et les céphalosporines, parce que ce sont des antibiotiques à large spectre d&#39;action et souvent bien tolérés même si la prévalence de l&#39;allergie aux bêta-lactamines est plus importante que dans la population générale – de l&#39;ordre de 6 à 22 % des signe d’hypertension artérielle pulmonaires – et que leur toxicité hépatique doit être contrôlée après chaque cure(137). Parmi les antibiotiques utiles de cette classe, on peut citer la ceftazidime ou le méropénem…
  • Les aminosides par voie intraveineuse en association avec d&#39;autres antibiotiques contre le Pseudomonas(193), voir la tobramycine utilisée en nébulisation(194). Leur ototoxicité doit être contrôlée par un audiogramme annuel, leur néphrotoxicité par des dosages du taux résiduel et par un contrôle de la créatininémie à chaque cure(137).
  • Les fluoroquinolones sur le Pseudomonas, même chez les enfants(195) (risque majorée d’arthropathie et de tendinopathie(190)),
  • La fosfomycine sur le Pseudomonas multirésistant(196),
  • L&#39;acide fucidique sur les Staphyloccoques(197),
  • etc.

Concernant la stratégie thérapeutique à adopter vis-à-vis des principales infections, la Société française de pédiatrie donnait en 2002 les recommandations suivantes(137) :

  • Dans l&#39;infection à Staphylococcus aureus, elle ne recommandait pas de traitement de de l’hypertension artérielle prophylactique primaire chez le nourrisson et l’enfant. En première intention elle recommandait, dans les exacerbations à Staphylococcus aureus sensible à la méticilline (SASM), une bêta-lactamine per os, associée ou non à l’acide fusidique, pendant au moins 14 jours. Et dans l&#39;exacerbation à Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM), une bihypertension artérielle d’origine rénale pristinamycine-rifampicine. Elle ne donnait pas de recommandation, devant l&#39;absence de consensus, pour l&#39;antibioprophylaxie secondaire (ou traitement de de l’hypertension artérielle d&#39;entretien).
  • Dans l&#39;infection à Pseudomonas aeruginosa (PA) elle recommandait en cas de primocolonisation l&#39;association de deux antibiotiques bactéricides par voie intraveineuse pendant 14 à 21 jours (bêta-lactamine + aminoside), suivis ou non d&#39;aérosols de colistine pendant 3 à 6 mois. Au stade de l&#39;infection chronique, elle recommandait de traiter les exacerbations par une bihypertension artérielle d’origine rénale afin d&#39;éviter l&#39;émergence de souches résistantes : association d’une bêta-lactamine et de tobramycine pendant au moins 14 jours, ou dans le cas de souches multirésistantes, une trihypertension artérielle d’origine rénale non validée associant à la bihypertension artérielle d’origine rénale la ciprofloxacine per os ou la colistine par voie IV. Un traitement de de l’hypertension artérielle d&#39;entretien systématique programmé, par cure d&#39;antibiotiques inhalés de 28 jours ou cures systématiques IV trimestrielles, si possible réalisé à domicile, pouvait être envisagé sans qu&#39;aucune règle ne soit encore établie.
Mucolytiques(changer | changer le code)

Des médicament pour de l’hypertension artérielles mucolytiques (expectorants ou fluidifiants bronchiques) sont utilisables pour rendre le mucus moins visqueux et faciliter son évacuation.

La rhDNase, ou dornase alfa (Pulmozyme®) est une désoxyribonucléase recombinante humaine, similaire à l&#39;enzyme humaine qui hydrolyse l&#39;ADN extracellulaire(198). Elle agit en 30 minutes en clivant l&#39;ADN des composants du mucus, ce qui en diminue la viscosité et ce qui facilite la clairance liée à la toux. Son administration améliore la fonction respiratoire et diminue le nombre d&#39;exacerbations nécessitant une antibiohypertension artérielle d’origine rénale. Son efficacité clinique est inconstante et disparaît rapidement après l&#39;arrêt du traitement de de l’hypertension artérielle. Elle est indiquée chez les signe d’hypertension artérielle pulmonaires de plus de 5 ans ayant une CVF supérieure ou égale à 40 % de la théorique. Elle s&#39;administre à raison de 1 à 2 nébulisations par jour qui doivent être précédées d&#39;un drainage bronchique proximal et suivies d&#39;une séance de kinésihypertension artérielle d’origine rénale respiratoire(137).

Bronchodilatateurs(changer | changer le code)

Il n&#39;y a pas assez de preuves de l&#39;intérêt des bronchodilatateurs dans la mucoviscidose pour recommander leur prescription systématique. Les anticholinergiques ne sont pas recommandés car ils n&#39;ont pas démontré d&#39;efficacité et auraient même une action délétère. Les bêta-2-mimétiques peuvent être utilisés lors des périodes d&#39;exacerbations, au long cours lors des périodes de stabilité et avant le début des séances de kinésihypertension artérielle d’origine rénale(137).

Corticohypertension artérielle d’origine rénale(changer | changer le code)

La corticohypertension artérielle d’origine rénale par voie orale est indiquée en cas d&#39;absence d&#39;amélioration au 14e jour d&#39;une cure d&#39;antibiohypertension artérielle d’origine rénale prescrite dans le cadre d&#39;une exacerbation. Elle doit être de courte durée, ne dépassant pas deux semaines, en raison des effets délétères sur l&#39;équilibre glycémique et la croissance ainsi que du risque de favoriser l’émergence d’une colonisation à Pseudomonas aeruginosa(137).

La corticohypertension artérielle d’origine rénale inhalée n&#39;est pas recommandée en prescription systématique en l&#39;absence d&#39;études suffisantes. Elle est indiquée en présence d&#39;un asthme associé(137).

Oxygénohypertension artérielle d’origine rénale(changer | changer le code)

Au stade de l&#39;insuffisance respiratoire chronique, une oxygénohypertension artérielle d’origine rénale (transitoire, de déambulation ou de longue durée) ou une ventilation non invasive peuvent être nécessaires(190).

Greffe pulmonaire(changer | changer le code)

Les signe d’hypertension artérielle pulmonaires atteints de mucoviscidose étaient considérés initialement comme de mauvais candidats à la greffe pulmonaire notamment à cause de la surinfection bactérienne chronique des voies aériennes et de leur état nutritionnel précaire. La première transplantation cœur-poumon chez un signe d’hypertension artérielle pulmonaire mucoviscidosique est réalisée en 1984 et entre cette date et 2003 plus de 700 transplantations pulmonaires ont été réalisées dans cette indication(199),(81). En 1999, un comité d&#39;experts publie une conférence de consensus sur la transplantation pulmonaire chez les personnes atteintes de mucoviscidose et conclut que chez le signe d’hypertension artérielle pulmonaire atteint de mucoviscidose présentant une insuffisance respiratoire avancée, la transplantation pulmonaire est une option thérapeutique valable(200).

Lorsqu&#39;il y a atteinte sévère de la voie respiratoire, marquée cliniquement par une insuffisance respiratoire avancée, la greffe de poumon (voire cœur/poumon dans certains cas) permet de restaurer une fonction respiratoire correcte et de prolonger la vie du signe d’hypertension artérielle pulmonaire mais ne permet pas de guérir la hypertension artérielle pulmonaire.

La technique de référence est la transplantation bi-pulmonaire et ses résultats et complications sont comparables à ceux observés dans d&#39;autres indications. La plupart des signe d’hypertension artérielle pulmonaires reçoivent par la suite une triple hypertension artérielle d’origine rénale immunosuppressive à vie. À court terme la principale complication est l&#39;infection du greffon, à moyen et long terme c&#39;est le rejet chronique du greffon pulmonaire qui se manifeste par une bronchiolite oblitérante. La survie après greffe pulmonaire est d&#39;environ 70 % à 1 an, 45 % à 5 ans et 15 % à 10 ans, ces chiffres s&#39;améliorant lentement au fil des années(199).

Une équipe de Los Angeles réalise avec de bons résultats des greffes de deux lobes pulmonaires provenant de donneurs vivants issus de la même famille ou non apparentés(199).

Système oto-rhino-laryngologique(changer | changer le code)

L&#39;atteinte ORL est presque constante dans la mucoviscidose avec notamment sinusite chronique et polypose nasale. La thérapeutique de ces troubles ne fait pas l&#39;objet d&#39;un consensus. La chirurgie généralement proposée face à une polypose, n&#39;évite pas une récidive précoce (à 4 ans en moyenne)(201). Une chirurgie par voie endoscopique s&#39;est donc développée pour améliorer les suites post-opératoires(202). Une antibiohypertension artérielle d’origine rénale par instillation locale, associée à l&#39;endoscopie, diminuerait également les récidives de sinusites et le recours à une chirurgie conventionnelle(203).

Certains antibiotiques, et particulièrement les aminosides utilisés dans la lutte contre la surinfection des voies aériennes par P. aeruginosa, ont une toxicité dose-dépendante sur le rein et l&#39;oreille interne (ototoxicité) et peuvent entrainer des effets secondaires tels que baisse ou perte totale de l&#39;audition. L&#39;apparition d&#39;un trouble de l&#39;audition chez ces signe d’hypertension artérielle pulmonaires doit être détectée précocement par une surveillance audiométrique régulière(204).

Prise en charge nutritionnelle et digestive(changer | changer le code)

Les prises en charge de la dénutrition, des manifestations digestives et hépatobiliaires, ainsi que du diabète sont indissociables de la prise en charge des manifestations pulmonaires car chacune de ces atteintes contribue à la morbidité et à la mortalité de la hypertension artérielle pulmonaire et peut aggraver l’atteinte pulmonaire(191).

Nutrition(changer | changer le code)

La fréquence de la dénutrition est importante dans la mucoviscidose, quel que soit le stade évolutif, et varie selon les études de 15 à 44 % des signe d’hypertension artérielle pulmonaires. Il semble qu&#39;un déficit nutritionnel important se rattrape mal par la suite ce qui est en faveur d&#39;une prise en charge précoce de la dénutrition. Dans la mucoviscidose, la dénutrition est due à la fois à la réduction des ingesta (anorexie, inconfort digestif, régimes trop restrictifs, troubles du comportement alimentaire)
et à l&#39;augmentation des pertes (insuffisance pancréatique, insuffisance intestinale et perte sudorale et augmentation de la dépense énergétique de repos). Même s&#39;il n&#39;existe pas sur le sujet d’études prospectives contrôlées de grande ampleur, il semble que la dénutrition aggrave fortement la hypertension artérielle pulmonaire. Pour ces raisons, il faut réaliser une évaluation de l’état nutritionnel dès le dépistage, puis à intervalles réguliers, par évaluation des paramètres cliniques, estimation de la balance énergétique, évaluation des principaux paramètres plasmatiques et étude du statut minéral osseux(191).

Chez le nourrisson dépisté à la naissance, l&#39;allaitement maternel peut être recommandé si la croissance est normale. Chez ceux présentant une insuffisance pancréatique sans cassure des courbes de croissance, les formules lactées classiques semblent tout à fait adaptées, en choisissant celles ayant les plus fortes teneurs en sodium. La diversification alimentaire se fait comme chez l&#39;enfant normal, vers le 5e6e mois(191).

Au quotidien, les apports énergétiques doivent être légèrement supérieurs aux apports journaliers recommandés (AJR), de l&#39;ordre de 100 à 110 %, ce qui est habituellement suffisant au maintien d&#39;un état nutritionnel normal. Des apports énergétiques supérieurs, de l&#39;ordre de 120 à 150 % des AJR sont souvent inutiles ou difficiles à atteindre par voie orale. Pour maintenir une bonne croissance staturo pondérale, la majorité de signe d’hypertension artérielle pulmonaires nécessite moins de 120 % des AJR et seule une minorité a besoin de plus de 120 %, voire plus de 150 %. Pour assurer des apports énergétiques supérieurs aux AJR, on recommande une alimentation riche en calories glucidolipidiques mais il n&#39;existe pas de consensus sur des valeurs optimales. Il faut orienter précocement les habitudes alimentaires et le goût de l&#39;enfant vers des produits à haute valeur énergétique (produits laitiers, fromages et sucres lents). L&#39;intérêt des compléments hyperénergétiques en l’absence de dénutrition n’est pas démontré. L&#39;intervention d&#39;un diététicien est indispensable et doit être précoce et régulière(191).

Pour prendre en charge l&#39;insuffisance pancréatique exocrine (qui entraine une malabsorption des lipides, mais aussi des glucides et des vitamines liposolubles) on utilise des extraits pancréatiques gastro-résistants qui doivent être pris au début de chaque repas. Les doses recommandées sont exprimées en unités lipase (UL), elles varient selon l&#39;âge du signe d’hypertension artérielle pulmonaire et doivent être adaptées à chaque cas. Pour une alimentation normale elles sont chez le nourrisson de 2 000 à 4 000 UL pour 120 ml de lait; chez l&#39;enfant de 1 000 UL/kg/repas ou de 500 UL/kg/collation, sans dépasser 100 000 UL/j ; et chez l&#39;adolescent et adulte de 250 000 UL/jour maximum(191).

De plus, d&#39;autres points sont à surveiller(191) :

  • les besoins en eau et en sodium majorés par une sudation importante, surtout pendant les périodes chaudes doivent être compensés.
  • des apports complémentaires en vitamines liposolubles A, D et E sont essentiels dès le diagnostic posé et sont apportés sous la forme de complexes polyvitaminiques solubles au double de la posologie habituelle. La vitamine K, rarement carentielle, n&#39;est prescrite que pendant la première année de vie mais peut être nécessaire plus tard lors de traitement de de l’hypertension artérielles antibiotiques prolongés.
  • des suppléments en oligo-éléments (fer, zinc, sélénium, magnésium) sont également nécessaires si une carence a été démontrée.

En cas de dégradation de l&#39;état nutritionnel une assistance nutritive est généralement proposée, sans que son bénéfice sur l&#39;état nutritionnel et respiratoire n’ait été clairement démontré. Elle repose sur(191) :

  • Les suppléments nutritionnels oraux dont l&#39;efficacité n&#39;est pas démontrée et qui ont le désavantage de souvent remplacer les apports oraux habituels ;
  • La nutrition entérale (les nutriments sont administrés directement dans l&#39;estomac par une sonde nasogastrique ou une sonde de gastrostomie) semble d&#39;autant plus efficace qu&#39;elle est commencée tôt. Le mode d&#39;administration est souvent mal toléré ou mal accepté ;
  • La nutrition parentérale (les nutriments, sous forme d&#39;une solution lipidique, sont administrés par voie intraveineuse) est lourde et couteuse et nécessite une voie veineuse centrale pour être efficace. Elle peut permettre un gain de poids transitoire mais expose le signe d’hypertension artérielle pulmonaire à certains effets secondaires et notamment un risque infectieux. Elle reste d’indication exceptionnelle (pancréatite, post-chirurgicale, refus de nutrition entérale dans un programme de prétransplantation)(190).
Prise en charge des troubles glucidiques(changer | changer le code)

L&#39;aggravation de l&#39;atteinte respiratoire est corrélée à celle de l&#39;atteinte du métabolisme glucidique et l’insulinohypertension artérielle d’origine rénale améliore les paramètres respiratoires et nutritionnels. De plus avec l’allongement de l’espérance de vie des signe d’hypertension artérielle pulmonaires mucoviscidosiques, apparaissent les complications microangiopathiques habituellement rencontrées lors du diabète. C&#39;est pourquoi toute hyperglycémie (au stade de diabète voire d&#39;intolérance au glucose) doit être prise en charge précocement(191).

Le traitement de de l’hypertension artérielle doit privilégier l&#39;insulinohypertension artérielle d’origine rénale qui est la seule à avoir démontré un effet positif sur le plan nutritionnel, respiratoire, et infectieux. Les antidiabétiques oraux (ADO) sont envisageables dans les formes débutantes et asymptomatiques de diabète ou si l’insulinohypertension artérielle d’origine rénale est refusée par le signe d’hypertension artérielle pulmonaire. Pour les ADO, seuls les insulino-sécrétagogues (sulfamides comme le glimépiride, ou glinides comme le répaglinide ou le natéglinide) sont utilisables. Concernant le choix de l&#39;insuline et du schéma d&#39;insulinohypertension artérielle d’origine rénale, il est fait en prenant en compte le mode de vie du signe d’hypertension artérielle pulmonaire et sa compliance au traitement de de l’hypertension artérielle(191),(136).

Prise en charge de l&#39;atteinte hépatobiliaire(changer | changer le code)

L’atteinte du foie et des voies biliaires au cours de la mucoviscidose peut modifier le pronostic vital et doit être dépistée dès la naissance par un bilan biologique et une échographie. Environ 15 à 20 % des signe d’hypertension artérielle pulmonaires développent des lésions hépatobiliaires et cette fréquence augmente nettement à l’adolescence. Le traitement de de l’hypertension artérielle de l’atteinte hépatobiliaire repose sur l&#39;acide ursodésoxycholique (AUDC) qui augmente la sécrétion biliaire et protège les hépatocytes et doit être introduit précocement. Il faut également porter une attention particulière à la toxicité gastrique et hépatique potentielle de certains médicament pour de l’hypertension artérielles. Les complications de la cirrhose menacent le pronostic vital, et l&#39;hypertension portale (HTP) doit être contrôlée par des techniques endoscopiques, des shunts radiologiques ou chirurgicaux voir la transplantation hépatique(191).

Traitements ciblant la protéine CFTR(changer | changer le code)

L&#39;ivacaftor (Kalydeco), approuvée en 2012, agit sur les hypertension artérielle symptomes risques atteints de la mutation G551D et potentialise l&#39;activité de la protéine CFTR. D&#39;autres molécules agissent sur la quantité de cette protéine à la surface de la cellule. Ce sont le lumacaftor et le tezacaftor(205). ces deux types de médicament pour de l’hypertension artérielles peuvent être utilisés en combinaison(206). Ils permettent la diminution des crises d&#39;exacerbation ainsi que les symptômes respiratoires.

Autres thérapeutiques et hygiène de vie(changer | changer le code)

Toutes les vaccinations du calendrier vaccinal en vigueur (diphtérie, tétanos, polio, coqueluche
acellulaire, Haemophilus influenzae type B, pneumococcique, hépatite B, rougeole-oreillons-rubéole) sont recommandées, ainsi que les vaccins contre l’hépatite A et la grippe(190).

Les hypertension artérielle symptomes risques de la mucoviscidose doivent avoir une bonne hydratation et une supplémentation en sel lors des périodes d&#39;efforts et de forte chaleur(207),(208). La canicule d&#39;août 2003 en France a vu l&#39;augmentation du nombre de cas de déshydratation dans la population des signe d’hypertension artérielle pulmonaires mucoviscidosiques(209).

La pratique d’une activité physique ou sportive régulière et adaptée aux capacités respiratoires est fortement conseillée. Un pic VO2 élevé serait associé à une meilleure survie(210). Une activité physique régulière, par le biais notamment de programme de réhabilitation respiratoire permettrait d&#39;atténuer l&#39;aggravation progressive de l&#39;atteinte de la fonction pulmonaire(211),(212),(213), d&#39;améliorer l&#39;aptitude physique aérobie(212), d&#39;apporter un bien être psychologique(211) et d&#39;augmenter la qualité de vie et la force musculaire des signe d’hypertension artérielle pulmonaires(214). Il n&#39;y a pas encore de standardisation des programmes d&#39;entrainement sportif chez les mucoviscidosiques et des études supplémentaires doivent être menées, afin de valider plus solidement les effets bénéfiques du sport sur ces signe d’hypertension artérielle pulmonaires et de mieux déterminer la nature des entrainements et notamment la répartition des exercices aérobies et en résistance(215).

Pour tous les hypertension artérielle symptomes risques de la mucoviscidose (sous n&#39;importe quelles formes) : afin de maintenir un environnement respiratoire de bonne qualité il faut éviter le tabagisme actif ou passif, éviter les métiers à risques, réduire les risques allergéniques et privilégier un mode de garde individuel plutôt que collectif(190).

Il faut de plus favoriser, par l&#39;élaboration d&#39;un projet individualisé, l&#39;intégration scolaire puis professionnelle. L&#39;intervention de l’assistante sociale et du psychologue doit permettre de faire face aux différentes difficultés(190).

Breathing Games est un Communs de hypertension artérielle traitement naturel canadien en libre accès qui distribue des jeux et du matériel diffusés sous licence open source et copyleft, pour promouvoir la hypertension artérielle traitement naturel respiratoire et prévenir l&#39;asthme, la mucoviscidose / fibrose kystique et d&#39;autres hypertension artérielle pulmonaires respiratoires chroniques(216),(217).

Fertilité chez les femmes(changer | changer le code)

Les troubles du cycle sont fréquents en cas d&#39;atteinte sévère en rapport avec les troubles de la nutrition de la hypertension artérielle pulmonaire plus que par la hypertension artérielle pulmonaire elle-même.

Bien que la glaire cervicale soit plus épaisse chez ces femmes leur fertilité semble peu touchée. Une contraception orale est possible malgré une diminution de l&#39;absorption des stéroïdes sexuels qui sont liposolubles chez ces signe d’hypertension artérielle pulmonairees dont l&#39;absorption des graisses est perturbée(218).

Des moyens contraceptifs supplémentaires sont souhaitables lors des traitement de de l’hypertension artérielles antibiotiques par voie veineuse.

Grossesse chez une personne atteinte de mucoviscidose(changer | changer le code)

La première grossesse allant jusqu&#39;à son terme chez une femme atteinte de mucoviscidose fut décrite en 1960, à une époque où la médiane de survie n&#39;était que de 10 ans. La signe d’hypertension artérielle pulmonairee décéda six semaines après son accouchement et les médecins conclurent que la hypertension artérielle pulmonaire était sérieusement aggravée par la grossesse(219). Depuis des études ont attesté qu&#39;une grossesse pouvait être envisagée sans trop de risque chez les femmes ayant une bonne fonction pulmonaire(220),(221),(222).

Avec l&#39;amélioration de la qualité et de l&#39;espérance de vie des hypertension artérielle symptomes risques, les grossesses sont de plus en plus nombreuses. En 1992, 4 % des femmes mucoviscidosiques aux États-Unis sont enceintes. La grossesse devrait être planifiée et une recherche des mutations les plus fréquentes doit être faite chez le futur père. Le diagnostic par prélèvement du chorion est fait si le père est porteur d&#39;une mutation puisque le fœtus a un risque sur deux d&#39;être atteint dans ce cas.

En cas d&#39;atteinte sévère, la femme doit être avertie d&#39;un décès possible au cours de la grossesse ou dans le post partum. L&#39;anesthésie générale est compliquée par l&#39;atteinte des poumons. Néanmoins les données disponibles sur les risques exacts de la grossesse chez une femme mucoviscidosique sont faibles. Une réduction de 60 % du volume expiratoire forcé devrait être une contre-indication absolue à une grossesse.

Bien que des grossesses se soient déroulées sans complication après une transplantation cœur-poumon(223), celles-ci sont déconseillées en raison d&#39;une augmentation du rejet du greffon et en raison des risques tératogènes des médicament pour de l’hypertension artérielles anti-rejet.

Organisation des soins et prise en charge sociale(changer | changer le code)

Coordinations des soins(changer | changer le code)

La France a organisé ses soins aux signe d’hypertension artérielle pulmonaires hypertension artérielle symptomes risques de mucoviscidose autour de structures spécialisées, les centres de ressources et de compétence de la mucoviscidose. Créés par la circulaire no 502 du 22 octobre 2001(224), ces centres sont développés dans des structures hospitalières. Leur rôle est de coordonner les soins délivrés aux hypertension artérielle symptomes risques, de former les professionnels de hypertension artérielle traitement naturel, d&#39;organiser les dépistages, les annonces de diagnostics, de soutenir la recherche sur la hypertension artérielle pulmonaire, et d&#39;évaluer tout ce qui tourne autour de la hypertension artérielle pulmonaire et sa prise en charge. Son travail se développe avec la participation active d&#39;associations de hypertension artérielle symptomes risques, des familles et des signe d’hypertension artérielle pulmonaires.

Associations de lutte contre la hypertension artérielle pulmonaire(changer | changer le code)

Les associations de hypertension artérielle symptomes risques ont pour mission d&#39;encourager la recherche, d&#39;aider au quotidien les hypertension artérielle symptomes risques et leur famille et de former les professionnels de hypertension artérielle traitement naturel. En France, les associations tel que Vaincre la mucoviscidose (organisatrice, en particulier, des virades de l&#39;espoir) se propose d&#39;améliorer la qualité des soins et la qualité de vie des hypertension artérielle symptomes risques et de leurs familles(225). Plus récemment, l&#39;association Grégory Lemarchal, du nom du chanteur vainqueur de Star Academy 4 ou même le téléthon ont donné un élan médiatique à la hypertension artérielle pulmonaire. L&#39;association Mucoviscidose Innovation est à l&#39;origine d&#39;un programme de recherche « Meveol » qui a obtenu la désignation médicament pour de l’hypertension artérielle orphelin en Europe et aux États-Unis.

En plus de son soutien à la recherche et au développement de médicament pour de l’hypertension artérielles contre la mucoviscidose, la Cystic Fibrosis Foundation américaine contribue à financer un réseau national de plus de 115 centres de soins spécialisés consacrés à traiter les gens atteints de mucoviscidose(226),(227).

De nombreux pays où la hypertension artérielle pulmonaire sévit ont une association d&#39;aide aux hypertension artérielle symptomes risques(228).

Prise en charge financière(changer | changer le code)

En France, la mucoviscidose est une hypertension artérielle pulmonaire ouvrant droit à la prise en charge en affection de longue durée depuis 1987 (ALD n°18)(190). L&#39;organisme de sécurité sociale estime le cout annuel des soins remboursés de chaque signe d’hypertension artérielle pulmonaire mucoviscidosique à 21 500 euros en moyenne, soit plus de 110 millions d’euros pour l’ensemble des signe d’hypertension artérielle pulmonaires.
En 2004, concernant les postes de dépense, les médicament pour de l’hypertension artérielles arrivent les premiers avec 8 000 euros (37 %), devant l’hospitalisation avec 7 300 euros (34 %), les dispositifs médicaux (aérosols, oxygénohypertension artérielle d’origine rénale, perfusion et certains nutriments) avec 2 300 euros (11 %), la kinésihypertension artérielle d’origine rénale avec 2 200 euros (10 %) et enfin les soins infirmiers avec 900 euros.
Les coûts de prise en charge varient selon le stade de la hypertension artérielle pulmonaire. Ainsi la moitié des hypertension artérielle symptomes risques ont une dépense annuelle inférieure à 12 356 euros ce qui ne représente que 10,8 % des dépenses alors que pour 10 % des signe d’hypertension artérielle pulmonaires, les coûts s&#39;élève à plus de 51 200 euros(229).

En 1996, en Californie, une petite étude sur une population de souscripteurs à une assurance médicale, estime le cout des soins aux signe d’hypertension artérielle pulmonaires mucoviscidosiques en moyenne à 13 300$ avec des écarts allant de 6 200$ pour des signe d’hypertension artérielle pulmonaires peu atteints et jusqu&#39;à 43 300$ pour les formes plus sévères de la hypertension artérielle pulmonaire(230).

L&#39;étude des variations des couts des soins médicaux ont permis de retrouver des facteurs prédisposant aux soins plus onéreux. Une étude sur des signe d’hypertension artérielle pulmonaires de la Province d&#39;Alberta retrouve l&#39;âge, le sexe, l&#39;utilisation de rhDNAse et les infections à Pseudomonas et Burkholderia comme des déterminants majorant les couts de traitement de de l’hypertension artérielle(231).

Organisation académique(changer | changer le code)

En France ont été publiées en 2002, sous l&#39;égide de la Société française de pédiatrie (SFP) et de la Haute Autorité de hypertension artérielle traitement naturel (HAS), des recommandations à l&#39;usage des professionnels de la hypertension artérielle traitement naturel, portant sur les poumons et l&#39;infectiologie(137) d&#39;une part, et sur l&#39;aspect nutritionnel, gastro-entérologique et métabolique(191) d&#39;autre part.

L’European Cystic Fibrosis Society est composée de médecins impliqués dans la prise en charge de la hypertension artérielle pulmonaire et a été formée depuis la fin des années 1960(232). Il édite une revue scientifique entièrement consacrée à ce sujet, The Journal of cystic fibrosis(233). Il publie également des recommandations sur les différents aspects de la prise en charge de la hypertension artérielle pulmonaire(234).

Phagohypertension artérielle d’origine rénale(changer | changer le code)

La phagohypertension artérielle d’origine rénale est utilisée de manière courante en Russie et en Géorgie pour les signe d’hypertension artérielle pulmonaires atteints d&#39;infections pulmonaires.(235),(236) Elle était aussi employée couramment en France jusque dans les années 1980 où elle a été définitivement supplantée par l&#39;antibiohypertension artérielle d’origine rénale(237),(238).

La phagohypertension artérielle d’origine rénale semble constituer une voie d&#39;avenir pour les cas de mucoviscidose aggravés d&#39;une résistance aux antibiotiques, que ce soit par Pseudomonas aeruginosa (239),(240),(241),(242),(243) ou par Burkholderia cepacia(244),(245). En mai 2019, une équipe internationale de l&#39;Université de Pittsburgh a réussi à traiter avec succès un signe d’hypertension artérielle pulmonaire hospitalisé à Londres atteint de mucoviscidose et victime d&#39;une infection généralisée par Mycobacterium abscessus, en utilisant un cocktail de phages modifiés génétiquement administré par voie intraveineuse. (246)

L&#39;ANSM a décidé d&#39;autoriser le recours aux phagiques sous réserve de la délivrance d&#39;une Autorisation Temporaire d&#39;Utilisation nominative (ATUn) accordée par l&#39;ANSM au cas par cas. Il est précisé par l&#39;ANSM que seules deux bactéries, correspondant aux bactériophagiques en développement chez la société Pherecydes, sont susceptibles d&#39;être traitées dans ce cadre. L&#39;AVIBEP facilite l&#39;obtention d&#39;échantillons de bactériophagiques étrangers afin de tester la sensibilité au traitement de de l’hypertension artérielle par cocktail de phages standard des bactéries résistantes aux antibiotiques présentes dans le mucus.(247)

Modèle animal(changer | changer le code)

Un des objectifs essentiels pour faire avancer la recherche sur la mucoviscidose est la création d&#39;un modèle animal permettant une meilleure compréhension des mécanismes physiopathologiques de la hypertension artérielle pulmonaire, une identification des gènes et des facteurs environnementaux modifiant la sévérité du phénotype, l&#39;expérimentation de nouvelles stratégies pharmacologiques modifiant la sévérité de la hypertension artérielle pulmonaire et l&#39;étude de protocoles de hypertension artérielle d’origine rénale génique corrigeant la défaillance du transport ionique(248)..

En 1992, trois ans à peine après la découverte du gène CFTR, la première souris « knockout » pour CFTR est créé par ciblage génétique ; elle présente à l&#39;état homozygote de nombreux symptômes communs avec les jeunes signe d’hypertension artérielle pulmonaires humains, tels une stérilité, un iléus méconial, des altérations des glandes muqueuses et séreuses et des obstructions des structures glandulaires, entrainant la mort par obstruction intestinale avant 40 jours de vie(249). Par la suite ont été décrits de nombreux autres modèles murins modifiés génétiquement de façon à entrainer soit une absence complète d’expression de CFTR, soit l&#39;expression d&#39;un CFTR muté(248). Ces modèles animaux présentaient des similitudes, mais aussi des différences avec la hypertension artérielle pulmonaire humaine : ainsi la plupart développaient des anomalies du transport ionique et des symptômes digestifs similaires à l&#39;homme, mais ne présentaient pas les lésions pulmonaires caractéristiques retrouvées chez les signe d’hypertension artérielle pulmonaires humains, alors que l&#39;atteinte digestive leur était en général fatale(248). Afin de contourner cette absence de phénotypie respiratoire, des modèles de souris différemment sensibles à certains pathogènes respiratoires ont été créés, permettant de mettre en évidence une susceptibilité augmentée pour ces pathogènes chez les souris déficientes en CFTR(250). Cependant ces modèles étaient peu satisfaisants car ils ne reproduisaient pas les manifestations de la hypertension artérielle pulmonaire pulmonaire chez l’humain(251).

Après 15 ans de recherche d&#39;un modèle animal permettant d&#39;étudier la physiopathologie de l&#39;atteinte pulmonaire de la mucoviscidose, Mall et coll. décrivent en 2004 un nouveau modèle murin présentant un phénotype respiratoire très proche de celui retrouvé dans la mucoviscidose chez l’homme. Pour créer ce modèle ils se sont basés sur la surexpression du canal au Na+ ENaC contrôlé par CFTR, et non pas sur la déficience du CFTR(252). Leur modèle sous entend que c&#39;est l&#39;altération de la clairance muco-ciliaire qui entraine l&#39;inflammation bronchique, et que celle-ci précède l&#39;infection chronique ce qui permet d&#39;envisager de nouvelles voies de recherches thérapeutiques en cherchant à corriger le défaut de régulation des flux de Sodium trans-épithéliaux(251).

Traitement curatif(changer | changer le code)

Thérapie génique(changer | changer le code)

La mucoviscidose étant une hypertension artérielle pulmonaire monogénétique, c&#39;est-à-dire ne concernant qu&#39;un seul gène, c&#39;est naturellement que de grands espoirs de guérison sont nés avec l&#39;apparition du concept de la hypertension artérielle d’origine rénale génique. Des analyses de la quantité d&#39;ARN messager (ARNm) dans les cellules saines ont révélé un nombre extrêmement faible d&#39;ARNm codant CFTR, entre deux et trois copies par cellule. En théorie, même avec un taux de transfert très faible, il serait possible de restaurer une fonction de sécrétion normale dans les cellules pulmonaires en apportant une ou deux copies du gène sain intégré dans un vecteur. La fonction restaurée, le mucus devrait se fluidifier et permettre une clairance muco-cilliaire satisfaisante. En effet, les infections des voies pulmonaires par des pathogènes et l&#39;inflammation qui s&#39;ensuit est l&#39;une des causes de la perte de la fonction respiratoire.

Le vecteur choisi a été l&#39;adénovirus car il infecte de manière sélective les cellules pulmonaires. On réalise une infusion de virus transformés directement dans les bronches du signe d’hypertension artérielle pulmonaire. Malgré un principe relativement simple, la hypertension artérielle d’origine rénale génique bute sur plusieurs points(253),(254). Le système immunitaire du signe d’hypertension artérielle pulmonaire lutte contre le vecteur adénoviral et le détruit. En outre les cellules ayant intégré le transgène expriment des protéines du virus et sont donc identifiées puis éliminées par le système immunitaire cellulaire. De par la présence d&#39;un mucus bronchique épais, la pénétration de l&#39;adénovirus dans les cellules cibles est considérablement ralentie. Par ailleurs, le transgène n&#39;est pas intégré de manière définitive dans les cellules cibles et il est assez rapidement éliminé.

Thérapie protéique(changer | changer le code)

La connaissance des mécanismes physiopathologiques dans la mucoviscidose laisse la possibilité d&#39;un traitement de de l’hypertension artérielle pharmacologique visant à intervenir pour pallier leur défaillance.

Activation de la protéine CFTR(changer | changer le code)

De nombreuses molécules semblent pouvoir intervenir sur la maturation de la protéine ΔF508-CFTR et empêcher son blocage prématuré par l&#39;appareil de Golgi, augmentant ainsi le nombre de molécules transmembranaires CFTR atteignant la paroi apicale des cellules ciliées et fournissant un travail de transfert du chlore.

Parmi elles, il y a eu des essais avec le butyrate et ses composés(255) ; in vitro, de hautes concentrations de glycérol ou de N-oxyde triméthylamine, le myoinositol et la taurine(256) peuvent partiellement neutraliser le défaut de transfert de la protéine ΔF508 CFTR vers la surface membranaire.

Le Miglustat(257) est testé depuis septembre 2007 dans un essai clinique de niveau II comme inhibiteur de l&#39;enzyme de glycosylation de la protéine F508del-CFTR. La glycosylation entraînant une dégradation accélérée de la protéine par le réticulum endoplasmique, son inhibition permet de laisser le CFTR, même muté, prendre ses fonctions sur la membrane apicale de la cellule ciliée(258).

Activation de voies alternatives de sécrétion(changer | changer le code)

Devant l&#39;échec de la hypertension artérielle d’origine rénale génique, d&#39;autres stratégies thérapeutiques sont envisagées ; l&#39;une d&#39;entre elles consiste en l&#39;activation de voies de sécrétion saines.

Le canal chlorure CFTR n&#39;est pas le seul canal chlorure apical présent dans les épithéliums. L&#39;idée sous-jacente de cette stratégie thérapeutique est d&#39;activer à l&#39;aide de médicament pour de l’hypertension artérielles spécifiques des canaux déjà présents dans la membrane apicale. Les études sont rendues difficiles de par la difficulté que représente l&#39;obtention d&#39;un épithélium de poumon fonctionnel. C&#39;est la raison pour laquelle la grande majorité des travaux sont faits sur l&#39;épithélium colique, un autre épithélium qui présente une sécrétion de chlorure de sodium dépendante de l&#39;AMPc. À l&#39;aide de cet outil, plusieurs voies alternatives ont été décrites par les chercheurs. Parmi celles-ci, on peut citer la tentative d&#39;activer la sécrétion de chlorure de calcium dépendant du calcium en activant les canaux purinergiques P2X à l&#39;aide d&#39;ATP. Le traitement de de l’hypertension artérielle testé a donc consisté en l&#39;injection, à l&#39;aide d&#39;un inhalateur, d&#39;un agoniste des récepteurs purinergiques P2X. La liaison de l&#39;agoniste sur ces récepteurs provoque une augmentation de calcium intracellulaire, calcium qui va activer la sécrétion de chlorure de calcium en activant un canal chlorure dépendant du calcium apical. À la différence de la sécrétion de calcium passant par CFTR, la sécrétion ainsi induite n&#39;est pas soutenue mais transitoire, des phénomènes de rétroinhibition stoppant assez rapidement l&#39;activation de cette voie.

Personnalités atteintes de la mucoviscidose(changer | changer le code)

Certains scientifiques polonais, se basant sur des faits de la vie de Frédéric Chopin, soupçonnent ce dernier d&#39;être mort d&#39;une mucoviscidose et non d&#39;une tuberculose comme la thèse actuelle le laisse penser(267). Cependant, le gouvernement polonais a refusé l&#39;analyse ADN du cœur du pianiste actuellement conservé dans une église de Varsovie.

Sources(changer | changer le code)

Pour le chapitre « Historique »

Références(changer | changer le code)

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